Un composto appena identificato è un candidato promettente per inibire la produzione di amiloidi, le proteine anomale che formano grumi tossici, chiamati fibrille, all'interno del cervello dei pazienti con morbo di Alzheimer (MA). Come pubblicato oggi nella rivista Royal Society of Chemistry Chemical Communications, il composto (chiamato “C1”) usa un nuovo meccanismo per impedire efficacemente all'enzima secretasi gamma di produrre amiloidi.
Le fibrille amiloidi sono in gran parte composte del peptide amiloide-beta, che è prodotto quando gli enzimi (come la secretasi gamma) tagliano la proteina precursore dell'amiloide presente ad alte concentrazioni della membrana delle cellule cerebrali.
Il C1 è un inibitore della secretasi gamma covalente che blocca il sito attivo della proteina precursore dove la secretasi gamma si lega per trasformarla in amiloidi, anziché - come fanno gli inibitori enzimatici tradizionali - bloccare il sito attivo sulla secretasi gamma stessa.
“Storicamente, gli esperimenti di farmaci per gli inibitori della secretasi gamma sono falliti perché gli inibitori enzimatici tradizionali hanno gravi effetti collaterali. Bloccavano tutte le funzioni normali della secretasi gamma“, ha detto Wang Chunyu, professore di scienze biologiche e membro del Centro Biotecnologie e Studi Interdisciplinari (CBIS) del Rensselaer Polytechnic Institute. “Il nostro composto si lega al sito di taglio della proteina precursore invece dell'enzima stesso, potendo così evitare molti problemi associati agli inibitori enzimatici tradizionali”.
Nel 2018, con il sostegno della Warren Alpert Foundation, Wang ha iniziato a selezionare farmaci per identificare un composto che punta il substrato della proteina precursore dell'amiloide, bloccando l'attività della secretasi gamma coinvolta nella produzione di amiloide, senza toccare tutte le altre funzioni. Ha iniziato la ricerca con la 'selezione in silicio', usando modelli computerizzati per testare decine di milioni di composti.
Il C1 è stato uno dei diversi candidati ad emergere da questa selezione. Come descritto nel documento, il C1 blocca la produzione di amiloide con alta efficienza quando è presente a concentrazioni micromolari, sia in provetta che in coltura cellulare. La ricerca è in attesa di brevetto.
Il C1 è un inibitore covalente, che significa che forma un legame chimico con il suo bersaglio. Wang ha detto che per il loro legame permanente, gli inibitori covalenti sono più duraturi rispetto ai loro omologhi non covalenti. Gli inibitori covalenti costituiscono circa un terzo dei farmaci sul mercato, anche se essi sono stati visti tradizionalmente con rischio più elevato di causare reattività immunitaria.
Negli ultimi anni, c'è stato un aumento dello sviluppo di inibitori covalenti, poiché gli inibitori covalenti più specifici hanno dimostrato un'eccellente efficacia nello sfidare i bersagli farmacologici.
“Con un nuovo approccio per affrontare la patologia principale dell'Alzheimer, il lavoro di Chunyu sta generando un elenco fresco di farmaci candidati molto promettenti”, ha dichiarato Deepak Vashishth, direttore del CBIS. “I suoi lavori sono indicativi del potere della cultura interdisciplinare della ricerca al CBIS, e siamo soddisfatti di questo risultato preliminare”.
Fonte: Rensselaer Polytechnic Institute (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Jing Zhao, Yuanyuan Xiao, Xinyue Liu, Soohyun Kim, Xianzhong Wu, Marilia Barros, Ran Zhuang, Xuben Hou, Yingkai Zhang, Nikolaos K. Robakis, Yue-Ming Li, Jonathan S. Dordick, Iban Ubarretxena-Belandia, Chunyu Wang. Substrate interaction inhibits γ-secretase production of amyloid-β peptides. Chemical Communications, 3 Feb 2020, DOI
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