Ricerche

I ricercatori del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) hanno identificato una nuova funzione protettiva di una proteina cerebrale che ha un legame genetico con il Morbo di Alzheimer (MA).

Le scoperte, pubblicate nel Journal of Experimental Medicine, potrebbero guidare nuove strategie di trattamento.

"Abbiamo scoperto che una proteina chiamata SORLA limita direttamente la capacità dell'amiloide-beta (la proteina tossica caratteristica dell'MA) di scatenare la distruzione delle connessioni neuronali", afferma Huaxi Xu PhD, professore e docente del Centro Ricerca su Neuroscienze e Invecchiamento del SBP. SORLA è l'acronimo di sortilin-related receptor with LDLR class A repeats). "Questo, in realtà, è uno dei tre modi con cui la SORLA ha dimostrato di difendere dalla neurodegenerazione".

"E' sempre più chiaro che il gene SORLA ha un'influenza notevole sullo sviluppo dell'MA; stiamo scoprendo sempre più mutazioni nel gene SORLA associate all'MA", aggiunge Xu. "I nostri risultati aiutano a spiegare perché sono così importanti".

Il SORLA è uno dei tanti geni in cui le mutazioni sono associate ad un aumento del rischio di Alzheimer. Il fattore di rischio più grande è l'età: poiché l'aspettativa di vita media aumenta, il numero di persone con MA dovrebbe quasi triplicare per il 2050.

L'MA inizia quando gli aggregati di amiloide-beta si raggruppano in piccoli grumi all'esterno dei neuroni. Questi grumi, chiamati oligomeri, inducono una segnalazione tossica che danneggia i collegamenti tra le sinapsi così che i neuroni non riescono più a parlare tra loro. La perdita di sinapsi è la ragione per cui i pazienti di MA sviluppano problemi di memoria.

Xu e i suoi collaboratori, sulla base delle loro precedenti osservazioni, hanno ipotizzato che la SORLA, una proteina di traffico che sposta le molecole tra i compartimenti cellulari, potrebbe aiutare a proteggere contro la segnalazione tossica indotta dall'amiloide-beta. La SORLA si è già dimostrata capace di contrastare la produzione di amiloide-beta e di eliminarlo dallo spazio intorno ai neuroni.

La squadra di Xu ha recentemente riferito che la SORLA interagisce fisicamente con l'EphA4, uno dei recettori attraverso cui l'amiloide-beta provoca disfunzioni sinaptiche. (EphA4 esiste principalmente per controllare il cablaggio delle reti neuronali quando il cervello si sviluppa, e regolare il comportamento delle sinapsi nel cervello adulto).

In questo studio, il team di Xu ha chiarito che la SORLA potrebbe mitigare la segnalazione tossica dell'EphA4 causata dall'amiloide-beta. Hanno anche dimostrato che, aumentando i livelli di SORLA nei topi, si riduce il deterioramento cognitivo causato dall'amiloide-beta. Xu commenta:

"Queste osservazioni suggeriscono che l'MA precoce potrebbe essere trattato con farmaci che aumentano i livelli di SORLA, o che migliorano la sua interazione con l'EphA4. Stiamo attualmente cercando farmaci che hanno uno di questi effetti.

"I ricercatori hanno anche scoperto che l'EphA4 è sovradimensionato nei tessuti cerebrali dei pazienti di MA e che l'eccessiva attivazione è correlata con la riduzione del legame con SORLA, dimostrando la rilevanza di questa scoperta per la malattia umana.

"Il nostro studio fornisce anche un supporto per esplorare gli inibitori di EphA4 come terapie di Alzheimer. I dati preclinici provengono da modelli di malattia che suggeriscono di avere una certa efficacia".

"La SORLA sta diventando un tema caldo nella ricerca di Alzheimer. Nessuna altra proteina ha ancora dimostrato di influenzare la patogenesi di Alzheimer in così tanti modi. E può anche fare di più: abbiamo intenzione di capire se modula altri recettori di amiloide-beta della superficie cellulare, come la proteina cellulare prione e il recettore NMDA".