Ricerche

Uno studio sui topi mostra come la malattia riprogramma i geni in cellule specializzate coinvolte nella rimozione dell’amiloide

Il morbo di Alzheimer (MA) è noto per sconvolgere i ritmi quotidiani dei pazienti. Notti irrequiete con poco sonno e aumento dei sonnellini di giorno sono i primi indicatori dell'insorgenza della malattia, mentre il sundowning (sindrome del tramonto, la confusione nel tardo pomeriggio) è tipico degli stadi avanzati della malattia. Questi sintomi suggeriscono un legame tra la progressione della malattia e il sistema circadiano – l’orologio interno del corpo che controlla il ciclo sonno-veglia – ma gli scienziati non conoscevano la natura completa della connessione.

I ricercatori della Washington University di St. Louis (Missouri/USA) hanno ora dimostrato nei topi che i ritmi circadiani all'interno di particolari cellule cerebrali sono interrotti nel MA in modi che cambiano come e quando centinaia di geni regolano funzioni chiave del cervello. I risultati, pubblicati su Nature Neuroscience, suggeriscono che il controllo o la correzione di questi ritmi circadiani potrebbe essere un potenziale modo per curare la malattia.

"Ci sono 82 geni che sono stati associati al rischio di MA, e abbiamo scoperto che il ritmo circadiano controlla l'attività di circa la metà di questi", ha affermato Erik S. Musiek MD/PhD, professore di neurologia alla WashU Medicine, che ha guidato lo studio. Nei topi che modellavano il MA, i modelli tipici di attività quotidiana di questi geni erano alterati. "Sapere che molti di questi geni del MA sono regolati dal ritmo circadiano ci dà l'opportunità di trovare modi di identificare trattamenti per manipolarli e prevenire la progressione della malattia".

Musiek, condirettore del Center on Biological Rhythms and Sleep alla WashU Medicine e neurologo specializzato in invecchiamento e demenza, ha affermato che i cambiamenti nei modelli di sonno sono tra le preoccupazioni più frequenti riferite dai caregiver dei pazienti con MA. Lui e i suoi colleghi avevano dimostrato in precedenza che questi cambiamenti iniziano nel MA anni prima che la perdita di memoria diventi evidente. Ha osservato che oltre a creare un peso per caregiver e pazienti, i ritmi di sonno interrotti generano stress biologico e psicologico che accelera la progressione della malattia.

Per interrompere questo ciclo vizioso è necessario identificarne le origini. Si ritiene che l’orologio circadiano del corpo agisca sul 20% di tutti i geni del genoma umano, controllando quando si accendono o si spengono per gestire processi come la digestione, il sistema immunitario e il ciclo sonno-veglia.

Musiek aveva già identificato una proteina specifica, YKL-40, che fluttua durante il ciclo circadiano e regola i normali livelli di proteine amiloidi nel cervello. Ha scoperto che una quantità eccessiva di YKL-40, che è collegata al rischio di MA negli esseri umani, porta all’accumulo di amiloide, un accumulo che è un segno distintivo della malattia neurodegenerativa.

L’amiloide corrompe funzioni ritmiche del cervello

La natura ciclica dei sintomi del MA suggerisce che ci sono più proteine ​​regolate dal ritmo circadiano e geni associati coinvolti, oltre all'YKL-40. Quindi, in questo ultimo studio, Musiek e i suoi colleghi hanno esaminato l'espressione genetica nel cervello di topi con accumulo di proteine ​​amiloidi, che imitano le prime fasi del MA, così come in animali sani e giovani e in topi anziani senza accumulo di amiloide. Gli scienziati hanno raccolto tessuti a intervalli di 2 ore nell'arco di 24 ore e poi hanno eseguito un'analisi di quali geni erano attivi durante particolari fasi del ciclo circadiano.

Hanno scoperto che l'accumulo di amiloide alterava i ritmi quotidiani di centinaia di geni nelle cellule cerebrali chiamate microglia e astrociti, in modi diversi da ciò che provocava l’invecchiamento da solo. Le microglia fanno parte della risposta immunitaria del cervello, eliminando materiali tossici e cellule morte, mentre gli astrociti hanno un ruolo nel supportare e mantenere la comunicazione tra i neuroni. I geni interessati sono generalmente coinvolti nell’aiutare le cellule microgliali a scomporre il materiale di scarto del cervello, compresa l’amiloide.

Anche se l’alterazione circadiana non ha spento del tutto i geni in questione, ha trasformato una sequenza ordinata di eventi in un affare disordinato che potrebbe degradare la sincronicità ottimale delle funzioni delle cellule cerebrali, come l’eliminazione dell’amiloide. In più, i ricercatori hanno scoperto che la presenza di amiloide sembrava creare nuovi ritmi in centinaia di geni che di solito non hanno uno schema di attività circadiano. Molti geni sono coinvolti nella risposta infiammatoria del cervello alle infezioni o agli squilibri come l’accumulo di placche amiloidi.

Musiek ha affermato che nel complesso i risultati suggeriscono di esplorare terapie che puntano i cicli circadiani nelle microglia e negli astrociti per supportare una sana funzione cerebrale:

"Ci sono molte cose che dobbiamo ancora capire, ma il problema è cercare di manipolare l'orologio in qualche modo, renderlo più forte, renderlo più debole o spegnerlo in alcuni tipi di cellule", ha detto. "Alla fine, speriamo di imparare come ottimizzare il sistema circadiano per prevenire l'accumulo di amiloide e altri aspetti del MA".