Ricerche

Gli esteri chetonici aiutano a chiarire le proteine ​​mal ripiegate nei modelli di topo invecchiati e con Alzheimer

I corpi chetonici, prodotti dal corpo per fornire carburante durante il digiuno, hanno un ruolo nel regolare i processi cellulari e i meccanismi di invecchiamento, oltre a produrre energia. La ricerca del Buck Institute mostra che i corpi chetonici possono essere potenti metaboliti di segnalazione che influenzano la funzione cerebrale nell'invecchiamento e nel morbo di Alzheimer (MA).

Un nuovo studio dimostra che i corpi chetonici e i metaboliti simili hanno effetti profondi sul controllo della qualità del proteoma (=insieme delle proteine) e delle proteine ​​nel cervello. Scienziati del Buck Institute, pubblicando su Cell Chemical Biology, e lavorando su topi modello di MA e invecchiamento, e sul nematode C.elegans, hanno rivelato che il corpo chetonico β-idrossibutirrato interagisce direttamente con le proteine ​​mal ripiegate, alterando la loro solubilità e struttura, e rendendole quindi eliminabili  dal cervello attraverso il processo di autofagia.

Studi precedenti avevano dimostrato che potenziare i corpi chetonici attraverso la dieta, l'esercizio e gli integratori può fare bene alla salute e alla cognizione del cervello, sia dei roditori che dell'uomo. L'autore senior John Newman MD/PhD, assistente professore al Buck, afferma che molti hanno teorizzato che i miglioramenti basati sul corpo chetone sono causati da un aumento di energia al cervello o da una riduzione dell'infiammazione cerebrale, e che i miglioramenti segnalati nelle placche amiloidi nei topi modello sono un effetto indiretto.

"Ora sappiamo che non è l'intera storia", ha detto. "I corpi chetonici interagiscono direttamente con le proteine ​​danneggiate e mal ripiegate, rendendole insolubili, in modo che possano essere estratte dalla cellula e riciclate".

Pur riconoscendo che anche altri meccanismi come l'approvvigionamento energetico sono importanti per la salute del cervello, Newman chiama la scoperta 'nuova biologia':

"È un nuovo legame tra il metabolismo in generale, i corpi chetoni e l'invecchiamento. Collegare direttamente i cambiamenti nello stato metabolico di una cellula ai cambiamenti nel proteoma è davvero entusiasmante.
"Visto che i corpi chetonici sono facili da manipolare sperimentalmente e terapeuticamente, questa potrebbe essere una strada potente per aiutare la pulizia globale delle proteine ​​danneggiate. Stiamo solo scalfendo la superficie su come potremmo applicare questo all'invecchiamento cerebrale e alle malattie neurodegenerative".

Oltre a testare la mutevole solubilità e la struttura delle proteine ​​nei tubi di test, il progetto ha comportato anche l'alimentazione di un estere chetone ai topi per confermare che i risultati del tubo di prova fossero riprodotti nel cervello. Nei topi, il trattamento con estere chetone ha provocato eliminazione piuttosto che aggregazione patologica delle proteine ​​insolubili.

Il laboratorio Schilling ha generato solubilità dettagliate a livello di proteoma dagli esperimenti sia in provetta che nei topi. Per verificare se i cambiamenti di solubilità causati dai corpi chetonici hanno contribuito a migliorare i modelli di aggregazione patologica, il laboratorio Lithgow ha dato corpi chetonici a piccoli vermi nematodi che sono stati geneticamente modificati per esprimere l'equivalente umano dell'amiloide-beta, che causa le placche amiloidi.

"L'amiloide-beta colpisce i muscoli e paralizza i vermi", afferma il dottorando Sidharth Madhavan, primo autore dello studio. “Una volta trattati con corpi chetonici, gli animali hanno recuperato la loro capacità di nuotare. È stato davvero emozionante vedere un impatto così drammatico in un intero animale".

Madhavan sta ora studiando se i corpi chetonici e i metaboliti correlati hanno effetti simili al di fuori del cervello, come nell'intestino. Una delle prossime fasi chiave sarà testare questo nuovo meccanismo di controllo della qualità delle proteine ​​nelle persone per trovare il modo migliore per trasformarlo in terapia, aggiunge.

Newman afferma che lo studio evidenzia una nuova forma di regolazione metabolica del controllo della qualità delle proteine:

"Non si tratta solo di corpi chetonici. Abbiamo testato metaboliti simili nei tubi di prova e molti di essi hanno avuto effetti simili. In alcuni casi, si sono comportati meglio del β-idrossibutirrato. È bello immaginare che cambiare il metabolismo porti a questa sinfonia di molecole che collaborano insieme per migliorare la funzione cerebrale".