Ricerche

Mappando tutte le interazioni di una proteina nel cervello collegata alla demenza, chiamata tau, un team della Weill Cornell Medicine ha creato una mappa stradale per identificare i potenziali nuovi obiettivi di trattamento per il morbo di Alzheimer (MA) e altre demenze.

La proteina tau è da tempo implicata nelle malattie neurodegenerative: le mutazioni nel gene che codificano la tau provocano condizioni neurodegenerative come la demenza frontotemporale, mentre nel MA la proteina si accumula e diventa tossica. Ma il ruolo esatto della tau in queste malattie è tuttora un mistero.

Per aiutare a risolverlo, l'autrice senior dello studio, dott.ssa Li Gan, direttrice dell'Istituto Ricerca sull'Alzheimer, ha creato con i colleghi un atlante completo, chiamato 'Interattoma Tau', che mappa tutte le interazioni della proteina tau con altre proteine ​​in neuroni umani allevati in laboratorio. I risultati, pubblicati il 20 gennaio su Cell, rivelano che le mutazioni che riducono le interazioni tra le proteine ​​tau e quelle mitocondriali possono ostacolare la produzione di energia nel cervello, che è l'organo a più alto consumo energetico del corpo.

Inoltre, hanno scoperto che la tau interagisce con le proteine ​​nei siti sinaptici che inviano segnali elettrici ad altri neuroni, fornendo possibili indizi su come le proteine ​​tau tossiche si diffondono nel cervello con la patologia tau.

"La tau è al centro della neurodegenerazione e capire come causa la tossicità e il declino cognitivo ci può portare a nuove terapie per curare la demenza", ha affermato la dott.ssa Gan, professoressa di malattie neurodegenerative alla Weill Cornell Medicine.

Nei neuroni normali e in quelli malati, la tau forma interazioni fisiche con proteine ​​specifiche per partecipare a diverse funzioni neuronali. Per sviluppare un atlante che mappa le interazioni modificate dalle mutazioni che causano malattie e dall'attività neuronale, la dott.ssa Gan e i suoi colleghi hanno fatto crescere neuroni umani da cellule staminali pluripotenti indotte, portatrici del gene della tau normale o di quello con mutazioni che causano la demenza frontotemporale.

Hanno usato la 'spettrometria di massa a depurazione di affinità quantitativa' (AP-MS, quantitative affinity purification mass spectrometry), che consente lo studio delle interazioni proteiche, per confrontare come si comportano la tau normale e quella che causa malattie.

Per individuare come l'attività neuronale altera l'interattoma tau, hanno usato una tecnologia d'avanguardia chiamata 'perossidasi di acido ascorbico progettata' (APEX, engineered ascorbic acid peroxidase) per etichettare le proteine ​​molto vicine alla tau nell'arco di millisecondi.

"La combinazione di due tecnologie proteomiche altamente quantitative ci ha permesso di stabilire le interazioni della tau con una risoluzione spaziale e temporale senza precedenti nei neuroni umani", ha detto la dott.ssa Gan, che è cofondatrice, azionista e consulente di Aton Therapeutics, Inc.

Il team ha scoperto inaspettatamente che la tau interagisce con proteine ​​che vengono rilasciate nelle sinapsi, i punti dove c'è il passaggio dei segnali verso i neuroni vicini. Ciò può consentire alle versioni di tau che causano malattie di diffondersi da una regione del cervello all'altra e aiutano a spiegare perché i neuroni che sparano insieme spesso muoiono insieme, ha detto la dott.ssa Gan.

Un'altra scoperta a sorpresa è che le proteine tau hanno forti interazioni con molte proteine ​​nei mitocondri, gli organelli dei neuroni che producono l'energia.

"Sempre più studi collegano il metabolismo alterato dell'energia con la neurodegenerazione, ma il meccanismo rimane sfuggente", ha detto. "Abbiamo scoperto che le mutazioni che causano malattie riducono l'interazione proteica tau-mitocondri e compromettono la funzione mitocondriale".

Analizzando i dati dei pazienti della Accelerating Medicines Partnership – Alzheimer’s Disease (AMP-AD), la dott.ssa Gan e il suo team hanno scoperto che i pazienti con MA avevano livelli più bassi di proteine che interagiscono con la ​​tau, comprese quelle ​​dei mitocondri. I pazienti con la malattia più grave avevano i livelli più bassi delle proteine ​​tau-interagenti, suggerendo che la scoperta che hanno fatto nei neuroni sia valida anche per i pazienti umani.

La dott.ssa Gan e il suo team ora studiano se le strategie che alzano le interazioni mitocondri-tau possono migliorare il metabolismo energetico per contrastare gli effetti della proteina tau che causa la malattia. Stanno anche studiando quali processi cellulari permettono alle versioni tossiche di tau di diffondersi in tutto il cervello attraverso le sinapsi per capire se si possono interrompere.

La dott.ssa Gan pensa inoltre che la ricerca della sua squadra può aiutare gli scienziati a sviluppare nuovi biomarcatori per rilevare i primi segni di disfunzione mitocondriale, consentendo ai medici di intervenire prima nel corso della malattia:

"L'atlante interattoma tau offre un percorso interessante alla comunità scientifica per esplorare nuovi obiettivi terapeutici e biomarcatori per il MA e le demenze relative".