Ricerche

Riga sopra: nei topi modello di Alzheimer, la carenza di litio (a destra) aumenta drasticamente i depositi di amiloide-beta nel cervello rispetto ai topi con livelli fisiologici normali di litio (a sinistra). Riga sotto: lo stesso vale per la tau. Fonte: Yankner Lab / Harvard

Qual è la prima scintilla che innesca la marcia ruba-memoria del morbo di Alzheimer (MA)? Perché alcune persone con cambiamenti simili al MA nel cervello non passano mai alla demenza? Queste domande stanno assillando i neuroscienziati da decenni. Ora, un team di ricercatori della Harvard Medical School potrebbe aver trovato una risposta: carenza di litio nel cervello.

Il lavoro, pubblicato su Nature, mostra per la prima volta che il litio è presente naturalmente nel cervello, lo protegge dalla neurodegenerazione e mantiene la normale funzione di tutti i principali tipi di cellule cerebrali. I risultati - dopo 10 anni di preparazione - si basano su una serie di esperimenti nei topi e su analisi dei tessuti cerebrali umani e campioni di sangue di individui in varie fasi della salute cognitiva.

Gli scienziati hanno scoperto che la perdita di litio nel cervello umano è uno dei primi cambiamenti che portano al MA, mentre nei topi, un esaurimento simile del litio accelera la patologia cerebrale e il declino della memoria. Il team ha inoltre scoperto che i livelli ridotti di litio derivano dal legame con le placche amiloidi e dall'assorbimento compromesso nel cervello. In una serie finale di esperimenti, il team ha scoperto che un nuovo composto di litio, che evita la cattura da parte delle placche amiloidi, ha ripristinato la memoria dei topi.

I risultati uniscono osservazioni decennali sui pazienti, fornendo una nuova teoria della malattia e una nuova strategia per diagnosi, prevenzione e trattamento precoci. Colpendo da 50 a 400 milioni di persone in tutto il mondo, il MA coinvolge una serie di anomalie cerebrali - come i ciuffi della proteina amiloide-beta (Aβ), i grovigli neurofibrillari della proteina tau e la perdita di una proteina protettiva chiamata REST, che però non spiegano la storia completa della malattia.

Ad esempio, alcune persone con tali anomalie non mostrano segni di declino cognitivo. E trattamenti sviluppati di recente, che puntano l'Aβ genericamente, non invertono la perdita di memoria e riducono modestamente il tasso di declino. È anche chiaro che fattori genetici e ambientali influenzano il rischio di MA, ma gli scienziati non hanno capito perché alcune persone con gli stessi fattori di rischio sviluppano la malattia mentre altre no. Il litio, hanno affermato gli autori dello studio, potrebbe essere un collegamento cruciale mancante.

"L'idea che la carenza di litio potrebbe essere una causa del MA è nuova e suggerisce un approccio terapeutico diverso", ha affermato l'autore senior Bruce Yankner, professore di genetica e neurologia nel Blavatnik Institute della HMS, che negli anni '90 è stato il primo a dimostrare che l'Aβ è tossica. "Lo studio solleva la speranza che un giorno i ricercatori possano usare il litio per curare la malattia nella sua interezza piuttosto che concentrarsi su un singolo aspetto come l'Aβ o la tau".

Una delle principali scoperte nello studio è che mentre l'Aβ inizia a formare depositi nelle prime fasi della demenza sia nell'uomo che nei topi modello, si lega al litio, riducendo la funzione del litio nel cervello. I livelli più bassi di litio influenzano tutti i principali tipi di cellule cerebrali e, nei topi, danno luogo a cambiamenti che riassumono il MA, inclusa la perdita di memoria. Gli autori hanno identificato una classe di composti di litio che possono eludere la cattura dell'Aβ. Trattando i topi con il più potente composto Aβ-eludente, chiamato orotato di litio, si è invertita la patologia del MA, si è impedito il danno alle cellule cerebrali e si è ripristinata la memoria.

Sebbene i risultati debbano essere confermati da studi clinici nell'uomo, suggeriscono che la misurazione dei livelli di litio potrebbe aiutare l'individuazione precoce del MA. Inoltre, i risultati indicano l'importanza di testare composti di litio Aβ-eludenti per il trattamento o la prevenzione. Altri composti di litio sono già usati per trattare il disturbo bipolare e il disturbo depressivo maggiore, ma sono somministrati a concentrazioni molto più elevate che possono essere tossiche, specialmente per gli anziani.

La squadra di Yankner ha scoperto che l'orotato di litio è efficace a un millesimo di quella dose, abbastanza per imitare il livello naturale di litio nel cervello. I topi trattati per quasi tutta la vita adulta non hanno mostrato evidenze di tossicità. "Devi stare attento a estrapolare dai topi modello e non lo sai mai fino a quando non lo provi in un esperimento clinico umano controllato", ha detto Yankner. "Ma finora i risultati sono molto incoraggianti".

L'esaurimento del litio è un primo segno di MA

Yankner si interessò al litio mentre lo usava per studiare la proteina neuroprotettiva REST. Scoprire se il litio si trova nel cervello umano e se i suoi livelli cambiano man mano che la neurodegenerazione si sviluppa e progredisce, tuttavia, ha richiesto l'accesso al tessuto cerebrale, a cui generalmente non è possibile accedere nelle persone viventi.

Quindi il laboratorio ha collaborato con il Rush Memory and Aging Project di Chicago, che ha una banca di tessuti cerebrali post mortem donati da migliaia di partecipanti allo studio in tutto lo spettro di salute e malattia cognitiva. Quella gamma è stata fondamentale perché cercare di studiare il cervello nelle fasi tardive del MA è come guardare un campo di battaglia dopo una guerra, ha detto Yankner; ci sono molti danni ed è difficile dire come è iniziato tutto. Ma nelle prime fasi, "prima che il cervello sia gravemente danneggiato, puoi ottenere indizi importanti", ha detto.

Guidato dal primo autore Liviu Aron, associato senior di ricerca nel laboratorio di Yankner, il team ha usato un tipo avanzato di spettroscopia di massa per misurare i livelli di traccia di circa 30 diversi metalli nel cervello e nel sangue delle persone cognitivamente sane, quelle in una fase iniziale della demenza chiamata lieve decadimento cognitivo e quelli con MA avanzato.

Il litio era l'unico metallo che aveva livelli notevolmente diversi tra i gruppi e cambiava nelle prime fasi della perdita di memoria. I suoi livelli erano alti nei donatori cognitivamente sani, ma notevolmente ridotti in quelli con lieve compromissione o MA conclamato. Il team ha replicato i risultati in campioni ottenuti da più banche cerebrali a livello nazionale. L'osservazione si è allineata con precedenti studi di popolazione che dimostrano che livelli più elevati di litio nell'ambiente, anche nell'acqua potabile, corrispondevano a tassi più bassi di demenza.

Ma il nuovo studio è andato oltre osservando direttamente il litio nel cervello di persone che non avevano ricevuto il litio come trattamento, stabilendo una gamma che costituisce livello normale e dimostrando che il litio ha un ruolo essenziale nella fisiologia cerebrale. "Si è scoperto che il litio è come altri nutrienti che otteniamo dall'ambiente, come ferro e vitamina C", ha detto Yankner. "È la prima volta che qualcuno mostra che il litio esiste a un livello naturale che è biologicamente significativo senza darlo come farmaco".

Quindi Yankner e colleghi hanno fatto un ulteriore passo avanti: hanno dimostrato nei topi che l'esaurimento del litio non è semplicemente legato al MA, ma aiuta a guidarlo.

La perdita del litio provoca la gamma di cambiamenti legati al MA

I ricercatori hanno scoperto che nutrire topi sani con una dieta con poco litio ha portato i livelli di litio cerebrale a un livello simile a quello dei pazienti con MA. Ciò sembrava accelerare il processo di invecchiamento, dando origine all'infiammazione cerebrale, alla perdita di connessioni sinaptiche tra i neuroni e al declino cognitivo. Nei topi modello di MA, il litio impoverito ha accelerato drammaticamente la formazione di placche di Aβ e a strutture che assomigliano ai grovigli neurofibrillari.

L'esaurimento del litio ha anche attivato le cellule infiammatorie nel cervello chiamate microglia, compromettendo la loro capacità di degradare l'Aβ; ha causato la perdita di sinapsi, assoni e mielina a protezione dei neuroni e un declino cognitivo accelerato e perdita di memoria, tutti i tratti distintivi del MA. Gli esperimenti con i topi hanno inoltre rivelato che il litio ha alterato l'attività dei geni noti per aumentare o ridurre il rischio di MA, incluso il più noto APOE.

Reintegrando il litio mettendo orotato di litio nell'acqua dei topi si è invertito il danno correlato alla malattia e ripristinata la funzione di memoria, anche nei topi più anziani con malattia avanzata. In particolare, mantenere livelli stabili di litio nella prima infanzia ha impedito l'insorgenza del MA, una scoperta che ha confermato che il litio alimenta il processo della malattia. "Ciò che mi colpisce di più del litio è l'effetto diffuso che ha sulle varie manifestazioni del MA. Non ho davvero visto nulla di simile a tutti i miei anni di lavoro su questa malattia", ha detto Yankner.

Una strada promettente per il trattamento del MA

Alcuni studi clinici limitati sul litio per il MA hanno mostrato una certa efficacia, ma i composti di litio usati - come lo standard clinico, il carbonato di litio - alle alte dosi normali in clinica, possono essere tossici per le persone che invecchiano. La nuova ricerca spiega perché: l'Aβ sequestra questi altri composti di litio prima che possano funzionare.

Yankner e colleghi hanno trovato l'orotato di litio sviluppando una piattaforma di selezione che vaglia in una libreria di composti quelli che potrebbero bypassare l'Aβ. Altri ricercatori possono ora usare la piattaforma per cercare ulteriori composti di litio Aβ-eludenti che potrebbero essere ancora più efficaci. "Uno dei risultati più galvanizzanti per noi è stato che ci sono stati effetti profondi in questa dose squisitamente bassa", ha detto Yankner.

I ricercatori affermano che, se i risultati saranno replicati in ulteriori studi, l'individuazione del litio attraverso esami del sangue di routine potrà un giorno offrire un modo per identificare le persone a rischio di MA che trarrebbero beneficio dal trattamento per prevenire o ritardare l'insorgenza della malattia. Poiché il litio non ha ancora dimostrato di essere sicuro o efficace nella protezione dalla neurodegenerazione nell'uomo, Yankner sottolinea che le persone non dovrebbero prendere i composti di litio da sole.

Ma ha espresso un cauto ottimismo che l'orotato di litio o un composto simile andrà avanti negli studi clinici nel prossimo futuro e alla fine potrebbe cambiare la storia del trattamento di MA. "La mia speranza è che il litio faccia qualcosa di più fondamentale delle terapie anti-amiloide o anti-tau, non solo riducendo, ma invertendo il declino cognitivo e migliorando la vita dei pazienti", ha detto.