Ricerche

Un microtubulo sano (sinistra) è tenuto in forma dalla tau; le chinasi la rompono (centro) e i filamenti di tau fosforilata che ne derivano non tengono più il microtubulo che si destabilizza (interrompendo la comunicazione del neurone) e si raggruppano in grovigli che portano alla morte neuronale.

Dei ricercatori hanno riferito che la fosforilazione di un particolare residuo di proteina tau, misurata nel liquido cerebrospinale (CSF), è correlata a stadi biologici distinti del morbo di Alzheimer (MA).

Nicolas Barthelemy PhD, e i colleghi della Washington University di St. Louis, hanno riferito alla riunione annuale dell'American Neurological Association che tra le persone inserite nel DIAN (Dominantly Inherited Alzheimer Network), un gruppo la cui progressione del MA è relativamente prevedibile, la tau fosforilata ha iniziato ad aumentare nel CSF già 20 anni prima dell'età stimata di apparizione dei sintomi e 2 anni prima che i segni del MA fossero osservati nelle scansioni cerebrali.

"Nel MA familiare, il nostro studio dimostra in modo inequivocabile l'iperfosforilazione della tau nel CSF", ha detto Barthelemy. "Sorprendentemente, uno dei siti tau fosforilati - il T217 - ha un'associazione quasi totale con l'amiloide cerebrale. La modifica di questo sito può essere rilevata oltre 20 anni prima dell'insorgenza dei sintomi, in un momento in cui le placche amiloidi diventano rilevabili, quando non sono previsti aggregati tau nel cervello e quando i livelli di tau CSF sono normali. Questo suggerisce che la deposizione della placca amiloide impatta sul metabolismo della tau in una fase precoce della malattia".

Lo studio ha cercato di sviluppare un profilo longitudinale di molteplici siti tau fosforilati nel CSF in relazione all'amiloide corticale e all'età stimata di insorgenza dei sintomi nel MA familiare. La proteina tau mal ripiegata è un segno distintivo del MA, ma i passaggi che portano al rilascio di tau solubile e all'aggregazione insolubile rappresentano processi biologici complessi con relazioni incerte alle altre patologie del MA, ha osservato Barthelemy.

In questa analisi, i ricercatori hanno valutato le placche di amiloide-beta longitudinali con PET Pittsburgh Compound B (PiB) e nel CSF con la spettrometria di massa e saggi immunologici, in 115 partecipanti longitudinali e 234 trasversali della DIAN che avevano il 50% di rischio di trasmettere una mutazione di MA a ereditarietà dominante.

Oltre alla relazione tra amiloide del cervello e T217, i ricercatori hanno visto cambiamenti sequenziali in altri siti fosforilati. "Il T181 segue i cambiamenti di fosforilazione del T217", ha detto Barthelemy. "La fosforilazione del T205 aumenta più vicino all'insorgenza dei sintomi e sembra più associata all'atrofia cerebrale e all'ipometabolismo cerebrale, mentre l'S202 rimane normale e diminuisce leggermente quando l'amiloide sale".

Questi cambiamenti distinti potrebbero essere usati per definire gli stadi del MA, ha osservato.

Anche se la tau fosforilata è stata indicata come predittiva del MA in altri studi, la combinazione tra l'inusuale coorte DIAN e il periodo di insorgenza della malattia rende questa ricerca unica, ha detto Li Gan PhD, della Weill Cornell Medicine di New York City, che non è stato coinvolto nello studio.

"La cosa interessante è che alcune alterazioni della stessa proteina erano più informative di altre", ha detto Gan. "Alcuni cambiamenti si sono verificati molto presto, ben prima dell'inizio previsto del MA, mentre altri erano indicatori meno prevedibili. Questa è un'informazione importante che potrebbe essere usata per la diagnosi precoce del MA".

I prossimi passi riguarderanno le associazioni tra questi nuovi marcatori tau del CSF e l'aggregazione del tau misurata dal PET, ha osservato Barthelemy. "Inoltre, i futuri miglioramenti nella sensibilità della spettrometria di massa ci potrebbero consentire di aumentare il numero di siti di tau fosforilata monitorati", ha aggiunto.