Metabolismo delle cellule: i difetti che inducono neurodegenerazioni

13 April 2014

Dei ricercatori della University of Alberta stanno esaminando più da vicino il modo in cui due percorsi metabolici interagiscono per aumentare la durata della vita delle cellule con difetti mitocondriali.

Magnus Friis (PhD '10) è l'autore principale dello studio, che è presente online dal 10 aprile su Cell Reports e sarà pubblicato nell'edizione cartacea del 24 aprile.

I mitocondri producono energia per le cellule attraverso il metabolismo ossidativo, ma il processo produce sottoprodotti tossici che possono accumularsi e causare danni ai mitocondri delle cellule. Questi difetti, a loro volta, influenzano la capacità delle cellule di produrre energia, possono potenzialmente portare alla morte cellulare e sono associati all'invecchiamento ed a varie malattie neurologiche (ndt: compreso l'Alzheimer, secondo vari studi).

Friis, borsista postdottorato del laboratorio di biochimica di Mike Schultz, ha esaminato come possono incidere sulla salute delle cellule i cambiamenti nella dieta, a livello cellulare. Egli ha esposto le cellule di lievito normali e difettose a due diverse fonti di energia: il glucosio (lo zucchero preferito delle cellule) ed il raffinosio (uno zucchero naturale che si trova nelle verdure e nei cereali integrali).

"L'intervento dietetico è un cambio generale nel modo in cui si alimentano le cellule, per arrivare a fare qualcosa di diverso nell'intero loro metabolismo nutritivo", ha osservato Friis. "Ci sono percorsi di segnalazione che permettono ad una cellula di percepire il suo ambiente e di coordinare gli eventi che le consentono di adattarsi a quello che sta succedendo. In questo caso, le cellule rispondono ai nutrienti che sono disponibili".

Friis e Schultz hanno esaminato due vie di segnalazione dei nutrienti chiamate la «via AMPK» e la «risposta retrograda». L'AMPK risponde ai deficit energetici della cellula sotto-regolando i processi che consumano energia, che sono spesso associati alla crescita cellulare, e sovra-regolando i processi di produzione di energia. La via di risposta retrograda è specifica del lievito usato nello studio e fornisce gli amminoacidi essenziali alla cellula modificando il processo metabolico dei mitocondri.

Può essere rilevante perché:

I difetti nel metabilismo della cellula, che coinvolgono i mitocondri, sono stati implicati nelle patologie dell'Alzheimer.

Quando vengono attivate singolarmente, né la via AMPK, né la risposta retrograda danno benefici notevoli alle cellule con mitocondri danneggiati. Quando sono attivate simultaneamente, i benefici diventano evidenti. "Abbiamo esaminato l'effetto dell'attivazione di entrambi i percorsi sul mantenimento della vitalità cellulare in quello che è chiamato un esperimento di invecchiamento cronologico", ha detto Friis. "Anche quando avevano mitocondri difettosi, le cellule con risposta retrograda e AMPK attivate simultaneamente durante la crescita hanno vissuto più a lungo delle cellule con funzione mitocondriale normale".

Lavorando in collaborazione con John Paul Glaves, borsista postdottorato del laboratorio di Bryan Sykes, e Tao Huan, uno studente di dottorato del laboratorio di Liang Li, Friis ha misurato le molecole prodotte durante il processo metabolico. Essi hanno scoperto che le cellule difettose avevano livelli più elevati di aminoacidi a catena ramificata e di trealosio, un carboidrato presente nel lievito che può servire da fonte di energia, come il glicogeno nelle cellule umane.

"Attivando l'AMPK abbiamo rimosso alcuni blocchi nel metabolismo. Con la risposta retrograda, abbiamo cambiato il metabolismo degli aminoacidi in modo da permettere alle cellule di accumulare carboidrati di stoccaggio, che ne stabilizzano la funzione", ha detto Friis. L'attivazione delle vie AMPK e risposta retrograda permette alla cellula di accumulare un carboidrato di stoccaggio, che può essere metabolizzato normalmente nonostante i difetti mitocondriali che influenzano il metabolismo delle cellule.

L'energia supplementare stabilizza la funzione delle cellule e previene la morte cellulare prematura spesso causata da difetti nei mitocondri. "Nonostante molte persone stiano lavorando sul problema negli esseri umani, le malattie mitocondriali sono troppo complicate per capire i dettagli senza il lavoro che sta facendo Magnus", ha detto Schultz. "Questa ricerca apre un nuovo paradigma sul modo di affrontare questi problemi metabolici".

Lo studio è stato finanziato dal Canadian Institutes for Health Research (CIHR), dal Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada (NSERC) e dalla Facoltà di Medicina e Odontoiatria della Università di Alberta.

Fonte: Amy Hewko in University of Alberta (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: R. Magnus N. Friis, John Paul Glaves, Tao Huan, Liang Li, Brian D. Sykes, Michael C. Schultz. Rewiring AMPK and Mitochondrial Retrograde Signaling for Metabolic Control of Aging and Histone Acetylation in Respiratory-Defective Cells. Cell Reports, April 2014 DOI: 10.1016/j.celrep.2014.03.029

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