Ricerche

L'autore senior Andrew Yang (sx) e la prima coautrice Madigan Reid dei Gladstone Institutes.

La salute del cervello dipende più che solo dai neuroni. Una complessa rete di vasi sanguigni e cellule immunitarie funge da custode dedicato del cervello, controllando ciò che entra, ripulendo i rifiuti e proteggendolo dalle minacce formando la barriera emato-encefalica. Un nuovo studio dei Gladstone Institutes e della UC San Francisco (UCSF) rivela che molti fattori di rischio genetico per le malattie neurologiche come l'Alzheimer e l'ictus esercitano i loro effetti proprio all'interno di queste cellule custodi.

"Nello studio delle malattie che colpiscono il cervello, la maggior parte della ricerca si è concentrata sui neuroni residenti", afferma Andrew Yang PhD, ricercatore dei Gladstone e autore senior del nuovo studio. "Spero che i nostri risultati portino a un maggiore interesse per le cellule che formano i confini del cervello, che potrebbero effettivamente prendere il centro della scena in malattie come il morbo di Alzheimer (MA)".

I risultati, pubblicati su Neuron, affrontano la vecchia domanda di dove inizia il rischio genetico, e suggeriscono che le vulnerabilità nel sistema di difesa del cervello possono essere un fattore chiave per le malattie.

Mappare i guardiani del cervello

Per anni, studi genetici su larga scala hanno collegato dozzine di varianti di DNA a un rischio più elevato di malattie neurologiche come il MA, il Parkinson o la sclerosi multipla. Tuttavia, resta un grande mistero: oltre il 90% di queste varianti non si trova nei geni stessi, ma nel DNA circostante non contenente il codice per creare proteine, un tempo liquidato come 'DNA spazzatura'.

Queste regioni agiscono come interuttori variatori (dimmer switches) complessi, attivando o disattivando i geni. Fino ad ora, gli scienziati non avevano una mappa completa di quali interruttori cambiano i vari geni o in quali specifiche cellule cerebrali operano, ostacolando il percorso dalla scoperta genetica a nuovi trattamenti.

Una nuova tecnologia trova risposte

La barriera emato-encefalica è la difesa di prima linea del cervello: un bordo cellulare costituito da cellule dei vasi sanguigni, cellule immunitarie e altre cellule di supporto che controlla meticolosamente l'accesso al cervello. Tuttavia, queste importanti cellule sono state finora difficili da studiare, anche con le tecniche genetiche più potenti del settore.

Per ovviare a questo, il team dei Gladstone ha sviluppato MultiVINE-seq, una tecnologia che isola delicatamente le cellule vascolari e immunitarie dal tessuto cerebrale umano post mortem. Questa tecnologia ha permesso al team di mappare in ogni cellula, per la prima volta e contemporaneamente, due livelli di informazioni: l'attività genica e le impostazioni di 'interrutori dimmer', chiamate 'accessibilità della cromatina'.

Gli scienziati hanno studiato 30 campioni cerebrali da individui con e senza malattie neurologiche, osservando in dettaglio come funzionano le varianti di rischio genetico in tutti i principali tipi di cellule cerebrali. Lavorando a stretto contatto con gli investigatori dei Gladstone Ryan Corces PhD e Katie Pollard PhD, le prime coautrici Madigan Reid PhD e Shreya Menon hanno integrato il loro atlante a cellula singola con dati genetici su larga scala da studi di MA, ictus e altre malattie cerebrali.

Ciò ha rivelato dove sono attive le varianti associate alla malattia e molte sono attive nelle cellule vascolari e immunitarie piuttosto che nei neuroni. "Prima di questo, sapevamo che queste varianti genetiche aumentano il rischio di malattia, ma non sapevamo dove o come agiscono nel contesto dei tipi di cellule della barriera cerebrale", afferma la Reid. "Il nostro studio mostra che molte delle varianti funzionano effettivamente nei vasi sanguigni e nelle cellule immunitarie nel cervello".

Malattie diverse, distruzioni diverse

Uno dei risultati più sorprendenti dello studio è che le varianti di rischio genetico influenzano il sistema barriera del cervello in modi fondamentalmente diversi, a seconda della malattia.

"Siamo rimasti sorpresi di vedere che le guide genetiche dell'ictus e del MA hanno effetti così distinti, anche se entrambe coinvolgono i vasi sanguigni del cervello", afferma la Reid. "Questo ci dice che coinvolgono meccanismi davvero distinti: indebolimento strutturale nell'ictus e segnalazione immunitaria disfunzionale nel MA".

Nell'ictus, le varianti genetiche influenzano principalmente i geni responsabili dell'integrità strutturale dei vasi sanguigni, indebolendo potenzialmente la struttura fisica dei vasi. Mentre nel MA, le varianti hanno amplificato i geni che regolano l'attività immunitaria, suggerendo che l'infiammazione iperattiva - non la debolezza strutturale - è la questione chiave.

Tra le varianti associate al MA, una si è distinta. Una variante comune vicino al gene PTK2B, che si trova in più di un terzo della popolazione, era più attiva nelle cellule-T, un tipo di cellula immunitaria. La variante migliora l'espressione del gene, che può promuovere l'attivazione delle cellule-T e l'ingresso nel cervello, mettendo le cellule immunitarie in sovra-attività. Il team ha trovato queste cellule immunitarie super cariche vicino alle placche amiloidi, gli accumuli di proteine appiccicosi che marcano il MA.

"Gli scienziati stanno discutendo del ruolo delle cellule-T e dei componenti correlati del sistema immunitario nel MA", afferma Yang. "Qui, forniamo prove genetiche nell'uomo che un fattore comune di rischio di MA può funzionare attraverso le cellule-T".

È interessante che il PTK2B è un noto bersaglio per medicinali e le terapie che inibiscono la sua funzione sono già in studi clinici per il cancro. Il nuovo studio apre una nuova strada per indagare se tali farmaci potrebbero essere riproposti per il MA.

Posizione, posizione, posizione

Le scoperte dello studio sulle cellule 'guardiane' del cervello indicano due nuove opportunità per proteggere il cervello. Situate nell'interfaccia critica tra il cervello e il corpo, queste cellule sono continuamente influenzate da stile di vita ed esposizioni ambientali, che potrebbero sinergizzare con predisposizioni genetiche per guidare la malattia.

La loro posizione le rende anche un obiettivo promettente per terapie future, potenzialmente consentendo a dei farmaci di rafforzare le difese del cervello dall'esterno senza aver bisogno di attraversare la formidabile barriera emato-encefalica.

"Questo lavoro porta le cellule vascolari e immunitarie del cervello sotto i riflettori", afferma Yang. "Data la loro unica posizione / ruolo nello stabilire la relazione del cervello con il corpo e il mondo esterno, il nostro lavoro potrebbe informare nuovi obiettivi di farmaci più accessibili e portare a interventi di stile di vita per proteggere il cervello dall'esterno".