Ricerche

In un caso di studio degno di nota, pubblicato sul Journal of Alzheimer's Disease, degli investigatori riferiscono i risultati dell'autopsia in una donna di 65 anni con morbo di Alzheimer (MA) che ha ricevuto tre infusioni del lecanemab, farmaco anticorpo anti amiloide-beta (Aβ).

Quattro giorni dopo l'ultima infusione, ha avuto sintomi di ictus ed è morta diversi giorni dopo a causa di una emorragia intracerebrale multifocale nonostante i tentativi di intervento terapeutico. I risultati neuropatologici dell'autopsia riflettevano la fagocitosi Aβ indotta dalla terapia che coinvolge l'Aβ fibrillare sia nel tessuto cerebrale parenchimale che nella vascolarizzazione cerebrale.

La teoria esplorata più ampiamente sulla patogenesi del MA è l'ipotesi 'cascata amiloide', che afferma che l'eccesso di Aβ sotto forma di neurotossine guida il processo della malattia, con degenerazione neurofibrillare, perdita neuronale e deterioramento neurologico presenti come eventi a valle. Per estensione, la mitigazione dell'Aβ sarebbe una strategia logica come terapia.

La paziente aveva partecipato a uno studio di fase III sull'efficacia e sulla sicurezza del lecanemab sperimentale, un agente terapeutico monoclonale umanizzato progettato per colpire le protofibrille Aβ solubili. Lo studio ha dimostrato una riduzione del 27% del tasso di declino cognitivo a 18 mesi. Il potenziale di reazioni avverse alle terapie sperimentali che puntano l'Aβ era stato dimostrato in studi clinici precedenti.

"È da notare che, nonostante studi clinici che puntano l'Aβ siano in corso da più di 20 anni e siano note le reazioni avverse, sia clinicamente che su scansioni (ARIA, anomalie di imaging correlate all'amiloide), non avevamo capito essenzialmente niente delle reazioni cellulari a questi anticorpi sperimentali o del meccanismo dell'eliminazione dell'amiloide, prima di questo caso", ha spiegato il primo autore Rudolph J. Castellani MD, professore di neuropatologia alla Northwestern University di Chicago, in USA.

In questo caso, la paziente è morta dopo solo tre infusioni con lecanemab, nella fase 'sub-acuta' della reazione al farmaco. Questa scoperta, a questo punto nel regime di trattamento, non era stata riferita in precedenza. Anche se l'autopsia non ha rilevato alcuna comorbidità cardiovascolare sistemica, l'esame del cervello ha confermato che la terapia anti-Aβ ha provocato una sindrome fagocitica amiloide non descritta prima, che si estendeva negli innumerevoli capillari della corteccia cerebrale, dove c'era 'angiopatia amiloide cerebrale' (CAA) abbondante.

Ciò sembra aver portato all'insorgenza dei sintomi dell'ictus e ha precipitato l'emorragia al tentativo di intervenire per l'ictus. Il dott. Castellani ha commentato:

"In questo caso è, a mio avviso, abbondantemente chiaro che la risposta della paziente alla terapia anti-Aβ ha portato ai sintomi clinici e ha fornito un substrato per l'emorragia con intervento terapeutico, sollevando la questione di una interazione farmacologica potenzialmente letale".

La domanda diventa quindi se i pazienti che ricevono terapie anti-Aβ possono essere adeguatamente valutati per l'entità di CAA (che è variabile nel MA, da poca o nessuna CAA, a una CAA abbondante, come in questo caso) e se si possono evitare esiti avversi e potenzialmente letali. Sul lato positivo, sembrava esserci una parziale eliminazione di Aβ e possibilmente persino di tau fosforilata, quest'ultima non ancora descritta. In breve, il bersaglio impegnato è stato raggiunto, ma a spese di lesioni collaterali ai capillari interessati da CAA.

Il coautore Pouya Jamshidi MD, del Dipartimento di Patologia della Northwestern University, avverte:

“Sebbene questo sia il primo caso riportato a descrivere in dettaglio scoperte neuropatologiche in risposta al lecanemab, lo schema e distribuzione della patologia è così impressionante che è inconcepibile credere che questo possa restare un evento isolato".

Secondo M.-Marsel Mesulam MD, professore di neuroscienze, capo della neurologia comportamentale alla Northwestern University ed eponimo del Mesulam Center for Cognitive Neurology and Alzheimer’s Disease della Northwestern:

"La disponibilità del lecanemab introduce una nuova fase nel trattamento del MA. I benefici sono modesti a livello di gruppo e non conoscibili nei singoli pazienti. Gli effetti collaterali, anche se raramente sintomatici, possono essere devastanti come implicito da questo caso clinico.

"Rilevare le malattie cerebrovascolari e lo stato dell'apolipoproteina E diventa essenziale per prescrivere il farmaco. Inoltre, potrebbe essere necessario dire al paziente che il trattamento anticoagulante per l'ictus, in caso di tale evento, può diventare un'opzione con un rischio ancora maggiore".

Il dott. Castellani ha aggiunto:

"C'è chiaramente un atto di bilanciamento delicato e precario in corso tra puntare l'Aβ e una risposta potenzialmente deleteria dell'ospite, specialmente per quanto riguarda i vasi sanguigni coinvolti da CAA. Sono gravemente necessari migliori biomarcatori per valutare accuratamente l'entità della CAA. Neuroscansioni e genotipizzazione dell'ApoE, sebbene importanti per la stratificazione del rischio, lasciano molti casi di CAA grave non rilevati”.

George Perry PhD, caporedattore del Journal of Alzheimer's Disease, cattedra di neurobiologia dell'Università del Texas di San Antonio, ha osservato:

"I risultati di questo caso richiedono un esame intenso e attento di coloro che hanno effetti negativi da questi farmaci sperimentali, per ridurre al minimo il rischio di danni al cervello e la loro morte" .