Voci della malattia

Come ormai tutti sappiamo, trovare un trattamento efficace per il morbo di Alzheimer (MA) non è stato facile. I nostri migliori risultati finora sono due anticorpi monoclonali anti-amiloide, lecanemab (Leqembi) e donanemab (Kisunla). Entrambi sono molto efficaci nel rimuovere le placche di amiloide-beta dal cervello, ma offrono solo un leggero rallentamento del tasso di declino cognitivo, in media circa il 35%, non molto meglio degli inibitori della colinesterasi come il donepezil (Aricept).

È interessante notare che le persone che hanno due copie dell'allele E-4 dell'apolipoproteina (APOE-4) non solo hanno meno probabilità di trarre benefici dagli anticorpi monoclonali anti-amiloide, ma generalmente hanno una insorgenza precoce della malattia e una possibilità molto maggiore di subire effetti collaterali di rigonfiamento e/o micro sanguinamenti cerebrali (ARIA-e e ARIA-h) potenzialmente letali quando prendono anticorpi monoclonali anti-amiloide.

Allora cosa deve fare un omozigote APOE-4, come me? Sta diventando sempre più evidente che gli omozigoti APOE-4 hanno maggiori probabilità di morire per effetti collaterali ARIA piuttosto che beneficiare degli anticorpi monoclonali anti-amiloide. È tempo di pensare fuori dagli schemi. Ricordiamo che ci sono tre alleli distinti del gene che codificano l'apolipoproteina E. L'APOE-2 è il meno comune ma, cosa interessante, marcatamente protettivo. Gli omozigoti APOE-2 contraggono molto raramente il MA. L'ApoE-3 è l'allele più comune e conferisce il rischio intermedio di MA. L'APOE-4 è più comune dell'APOE-2 e meno comune dell'APOE-3, ed è associato al più alto rischio di MA.

E se potessi alterare il DNA di un omozigote ApoE-4 giuntando il DNA APOE-2 nel suo cervello? Sembra fantastico? È stato recentemente fatto da Lexeo Therapeutics con risultati promettenti. LX1001 è la terapia genica a base di AAVRH10 di Lexeo Therapeutics progettata per fornire DNA APOE-2 protettivo nel cervello degli omozigoti APOE-4 umani che, come me, hanno due copie dell'allele tossico APOE-4.

Quindici pazienti con lieve compromissione cognitiva (MCI) o MA lieve/moderato hanno avuto iniezioni di LX1001 con prelievo spinale in quattro gruppi a livello di dose. L'obiettivo principale dello studio era valutare la sicurezza e la tollerabilità, con risultati secondari che comprendevano l'espressione della proteina APOE-2 nel liquido cerebrospinale (CSF) e il cambiamento nei biomarcatori di tau e amiloide. I risultati rilasciati in un comunicato stampa mostrano:

• L'espressione della proteina APOE-2 nel CSF è stata osservata in tutti i soggetti, dimostrando che il DNA iniettato veniva effettivamente incorporato e trascritto
• La patologia amiloide si è stabilizzata nella maggior parte dei partecipanti, con un cambiamento minimo rispetto al basale nel rapporto Aß/42/40 e amiloide PET
• Riduzioni coerenti di biomarcatori tau nel CSF tra cui CSF T-tau, P-tau181, P-tau217 e P-tau231, in oltre due terzi dei partecipanti
• Riduzioni a 6 mesi nel SUVR PET tau globale in 5 su 6 soggetti
• I partecipanti con MA moderato (n = 4) hanno generalmente dimostrato il massimo miglioramento tra i vari obiettivi di biomarcatori
• Si sono verificati 4 eventi avversi, con 3 considerati non correlati al trattamento e 1 evento di perdita moderata dell'udito valutata come eventualmente correlata al trattamento.

Lexeo ha altri due farmaci candidati alla terapia genica nello sviluppo preclinico. LX1021 esprime APOE-2 con la mutazione protettiva Christchurch. LX1020 combina l'espressione di APOE-2 con la soppressione mediata da microRNA di APOE-4. La prospettiva della manipolazione genica per il trattamento del MA è allettante, ma ci sono ancora molte domande. Finora non sono stati rilasciati dati su miglioramento o peggioramento cognitivo. Il miglioramento dei biomarcatori non assicura i cambiamenti cognitivi della vita reale.

E il costo? Altre terapie geniche sono estremamente costose. La maggior parte costa tra $ 1.000.000 e $ 4.000.000. Dovrei fare volontariato per partecipare a uno studio su LX1001 o una terapia genetica simile per il MA? Probabilmente sono troppo avanti nel viaggio di MA per essere un buon candidato alla ricerca, ma lo considererei seriamente se mi venisse offerta la possibilità.