Ricerche

Nella lotta contro le malattie neurodegenerative, come la demenza frontotemporale, il morbo di Alzheimer (MA) e l'encefalopatia traumatica cronica, la proteina tau è uno dei principali colpevoli. Presente in abbondanza nelle nostre cellule cerebrali, la tau è di norma un giocatore di squadra: mantiene la struttura e la stabilità all'interno dei neuroni, e aiuta a trasportare le sostanze nutritive da una parte all'altra della cellula.

Tutto ciò cambia quando la tau è mal ripiegata. Diventa appiccicosa e insolubile, aggregandosi e formando grovigli neurofibrillari all'interno dei neuroni, interrompendo la loro funzione e infine uccidendoli. Peggio ancora, servono probabilmente relativamente poche proteine ​​tau mal ripiegate da una cellula per trasformare le sue vicine in cellule cerebrali mal funzionanti e morenti.

“Questa forma anomala della proteina tau inizia a diffondersi da una cellula all'altra”, ha detto il neuroscienziato Kenneth S. Kosik dell'UC Santa Barbara. “Ricorda un problema serio che è noto in biologia, chiamato malattia da prioni, come quella della mucca pazza”.

È importante che, a differenza della malattie vere da prioni, che si diffondono attraverso il contatto tra tessuti infetti o fluidi corporei, le malattie di tipo prionico, come la demenza fronto-temporale e le altre taupatie, non sono contagiose, non possono essere diffuse da persona a persona o attraverso il contatto con tessuto infetto.

Tuttavia, la replica è stranamente familiare: una proteina tau mal ripiegata esce da una cellula e viene ripresa da una cellula normale vicina. Qui agisce come modello in quella cellula, che successivamente produce essa stessa tau mal ripiegata, spiega Kosik. Le cellule producono e secernono più e più volte la versione riprodotta tossica di tau, fino a che intere regioni del cervello sono interessate, derubando nel tempo la persona delle sue funzioni cognitive e fisiche.

E se la diffusione potesse essere contenuta? Se rilevata precocemente, il controllo della proliferazione di proteina tau potrebbe impedire alla malattia neurodegenerativa di progredire, e dare al paziente una probabilità di vita normale. Ma per farlo, gli scienziati devono prima capire cosa fa la proteina.

In un articolo pubblicato sulla rivista Nature, Kosik e il suo team hanno scoperto un meccanismo mediante il quale la tau viaggia da neurone a neurone. Non solo fa luce sulla propagazione della tau nella malattia neurodegenerativa, ampiamente studiata ma poco compresa, ma indica un modo per controllare la diffusione della proteina tau.

“La scoperta di un meccanismo attraverso il quale la tau transita da cellula a cellula fornisce un indizio verso un approccio strutturale profondo per progettare molecole in grado di prevenire la diffusione della tau”, ha detto Kosik, professore di ricerca nelle neuroscienze alla UC Santa Barbara.

Il giocatore più importante in questo meccanismo di assorbimento e diffusione, si scopre, è la lipoproteina a bassa densità chiamata 'proteina 1 legata al recettore della lipoproteina ​​a bassa densità' (LRP1, low density lipoprotein receptor-related protein 1). Si trova sulla membrana delle cellule del cervello ed è coinvolta in diversi processi biologici, tra i quali aiutare il neurone a portare dentro il colesterolo, che viene usato come parte della struttura cellulare.

I ricercatori hanno scoperto che la LRP1 raccoglie la tau nelle cellule vicine dopo che esce da una cellula nello spazio extracellulare. Come uno dei vari recettori delle lipoproteine ​​a bassa densità, la LRP1 è stata individuata da un processo di eliminazione: inibendo sistematicamente l'espressione di ciascuno dei membri di questa famiglia tramite la tecnologia CRISPRi e esponendoli alla tau, i ricercatori hanno determinato che il silenziamento genetico della LRP1 impedisce efficacemente l'assorbimento della tau.

“Questa proteina è interessante di per sé, perché è un po' come un cestino dei rifiuti extracellulare”, ha detto Kosik. “E non si limita a raccogliere tau; se c'è altra spazzatura là fuori, raccoglie anche quella“.

Ma cosa riconosce l'LRP1 della tau? Scavando più a fondo, gli scienziati hanno scoperto che un tratto dell'amminoacido lisina sulla proteina tau agisce come una sorta di stretta di mano segreta che apre le porte al neurone. “Allora questi sono tutti indizi”, ha detto Kosik.

Fermare la diffusione

“Dal momento che il nostro lavoro cellulare ha dimostrato che la proteina tau può interagire con il recettore LRP1 sulla superficie cellulare e che questo provoca l'endocitosi della tau, la nostra ipotesi era che se riduciamo l'espressione della LRP1 nei topi, dovremmo ridurre la capacità dei neuroni vicini di assorbire tau”, ha spiegato la prima autrice dello studio, la ricercatrice post-dottorato Jennifer Rauch.

Per confermare i loro studi in vitro, i ricercatori hanno iniettato tau nei topi, alcuni dei quali avevano i geni LRP1 sotto-regolati da un soppressore RNA dell'LRP1. Le proteine ​​tau erano legate da una piccola stringa di aminoacidi per mezzo di una proteina fluorescente verde che aiuta gli scienziati ad osservare la tau dopo che è stata iniettata.

“Non appena questo costrutto è in una cella, il connettore aminoacido viene tagliato, e la proteina fluorescente e la tau si separano una dall'altra”, spiega la Kosik. Quello che hanno trovato era che negli animali con LRP1 normale, la tau aveva la tendenza a diffondersi; nei topi con LRP1-soppressi, la proteina rimaneva ferma, riducendo notevolmente la probabilità di essere presa e replicata da altri neuroni normali. “Questa è la prima volta che abbiamo impedito in toto la diffusione della tau”, ha detto.

“Quando riduciamo l'espressione di LRP1, vediamo una ridotta diffusione di tau negli animali”, ha detto la Rauch, che ha già lavorato in precedenza sul ruolo dei proteoglicani 'solfato eparan' nell'assorbimento della tau. Lei si riferisce ad uno studio recente in cui era coinvolto Kosik e la dottoranda Juliana Acosta-Uribe, che ha descritto una paziente con una grave forma genetica di MA ad esordio precoce, che però non ha avuto la malattia a causa di una seconda mutazione che sembrava evitare la diffusione della tau.

Il team è pronto a imparare come la seconda mutazione di questa paziente può prevenire la diffusione della tau, forse interagendo con l'LRP1. “Il prossimo passo”, ha detto la Rauch, “è concentrarsi sul tentativo di decifrare l'interfaccia dell'interazione tau-LRP1 e capire se questo potrebbe essere un obiettivo per farmaci”.