Ricerche

Uno studio multi-istituzionale guidato da ricercatori del Massachusetts General Hospital (MGH) e della Johns Hopkins University ha scoperto come la forma anomala di tau che forma i grovigli neurofibrillari caratteristici del morbo di Alzheimer (MA) può disturbare la funzione normale delle cellule cerebrali.

Nel loro rapporto, pubblicato sulla rivista Neuron, il team descrive come la tau interferisce con la comunicazione tra il nucleo dei neuroni e il resto del corpo cellulare, chiamato citoplasma.

"La comunicazione tra il nucleo e il resto della cellula di solito è un processo strettamente regolato", dice uno degli autori senior Bradley Hyman MD/PhD, direttore del Centro Ricerca Alzheimer del MGH. "Il nostro lavoro mostra un nuovo modo in cui le cellule cerebrali possono essere compromesse. In altri sistemi, l'interruzione di questa comunicazione causa disfunzioni cellulari e persino la morte cellulare, quindi pensiamo che questo potrebbe contribuire alla disfunzione e alla morte neuronale anche nel MA".

Una ricerca recente del gruppo di Hyman aveva scoperto una nuova caratteristica biochimica della tau, che in certe circostanze può formare goccioline microscopiche. La ricerca di altre proteine ​​con questa proprietà ha portato gli investigatori alle proteine ​​del 'complesso dei pori nucleari', una struttura sulla membrana del nucleo che controlla il passaggio di proteine ​​e RNA tra il nucleo e il citoplasma.

Hanno quindi deciso di indagare se e come la tau può interagire con le proteine ​​nel complesso dei pori nucleari, che contiene 30 diverse proteine ​​chiamate 'nucleoporine', che formano il canale attraverso il quale si muovono le molecole.

Piccole molecole possono passare liberamente attraverso il complesso dei pori nucleari, ma le molecole più grandi devono essere trasportate attivamente dalle interazioni tra le proteine-​​recettori su quelle molecole e nucleoporine. Lo spostamento delle molecole dentro o fuori dal nucleo dipende dall'attività di spola dell'enzima RanGTP tra il nucleo e il citoplasma.

In diverse malattie neurodegenerative e nel normale invecchiamento sono stati segnalati problemi nel trasporto nucleocitoplasmatico nei neuroni.

Nei loro esperimenti su neuroni di pazienti con MA e sui modelli cellulari di neuropatologia tau, i ricercatori hanno scoperto che la forma tau del MA (che è costellata di molecole di fosfato) interagisce direttamente con un importante nucleoporina chiamata Nup98. Questa interazione porta all'errata dislocazione della Nup98 nel citoplasma, dove promuove l'aggregazione di tau in grovigli neurofibrillari.

Per di più, i nuclei dei neuroni dei malati di MA assorbono molecole di test di grandi dimensioni, indicando che i complessi dei pori nucleari hanno delle perdite. Le strutture erano anche ridotte di numero e distribuite in modo non uniforme sulla membrana del nucleo.

Anche i neuroni di topi geneticamente programmati per sviluppare grovigli cerebrali di tau hanno mostrato una perdita simile nei complessi dei pori nucleari, consentendo il passaggio di grandi molecole colorate nei nuclei. I livelli degli enzimi Ran erano esauriti dai nuclei neuronali degli animali, mostrando anche cambiamenti di forma e struttura.

La soppressione dell'espressione del gene tau anomalo ha ripristinato i livelli nucleari di Ran e i livelli di Nup98 nella membrana nucleare. L'abbattimento dei livelli di Nup98 nei neuroni di questi topi ha ripristinato un rapporto Ran appropriato tra il nucleo e il citoplasma, dimostrando che la tau era la causa delle anomalie Ran.

"Una delle cose più eccitanti di queste scoperte è che, se fossimo in grado di bloccare l'interazione tra tau e il poro nucleare, potremmo consentire ai neuroni esistenti di diventare più funzionali nei pazienti; quindi uno dei nostri prossimi passi sarà determinare se è possibile o no", dice Hyman, professore di Neurologia alla Harvard Medical School. "Questo lavoro è stato reso possibile dalla collaborazione tra gruppi di tutto il paese, compresa la Johns Hopkins, la Mayo Clinic e il Salk Institute, perché ogni gruppo ha aggiunto la sua competenza specifica".