Ricerche

Le evidenze confermano in modo schiacciante un legame tra il declino cognitivo e le malattie cerebrovascolari come l'aterosclerosi, l'arteriolosclerosi e l'angiopatia amiloide cerebrale.

Gli individui con malattie cerebrovascolari hanno non solo una maggiore incidenza di microinfarti corticali (mini-ictus), ma gli studi istologici post mortem e quelli radiologici in vivo trovano anche che l'onere dei microinfarti è significativamente maggiore nelle persone con 'deterioramento cognitivo vascolare e demenza' (VCID) rispetto ai coetanei non affetti da demenza.

Fino ad ora si conoscevano poco i meccanismi con cui queste lesioni minuscole (da ~0,05 a 3 mm di diametro) contribuiscono al deficit cognitivo, compresa la demenza.

I risultati di uno studio recente condotto da ricercatori della Medical University of South Carolina ci danno informazioni cruciali per comprendere meglio l'impatto dei microinfarti, mostrando che i deficit funzionali causati da un singolo microinfarto possono influenzare una zona più vasta di tessuto cerebrale, e durare più a lungo, di quanto si crede.

Gli effetti funzionali dei microinfarti sono estremamente difficili da studiare. Non solo la maggior parte dei microinfarti è difficile da rilevare con le tecniche di neuroscansione standard, ma i disallineamenti tra i dati funzionali in vivo e le evidenze istologiche post-mortem rendono quasi impossibile collegare i microinfarti alla linea temporale del declino cognitivo.

"Questi infarti sono così piccoli e imprevedibili, che semplicemente finora non avevamo strumenti adeguati per rilevarli mentre la persona era ancora in vita", ha dichiarato Andy Shih PhD, assistente professore di Neuroscienze e autore senior della ricerca. "Quindi finora non avevamo che istantanee post-mortem di questi infarti, alla fine della battaglia della demenza, nonché misure di declino cognitivo della persona, che magari erano state prese anni prima che il cervello si rendesse disponibile per lo studio".

Incuriosito dalla crescente evidenza che collega il declino cognitivo all'onere dei microinfarti, il gruppo di Shih ha ipotizzato che i microinfarti potrebbero interferire con la funzione del cervello al di là di ciò che è visibile dall'istologia o dalla risonanza magnetica (MRI).

"Anche se una persona può subire centinaia di migliaia di microinfarti nella vita, ogni evento è estremamente piccolo e si ritiene che si risolva nel giro di pochi giorni", ha detto Shih. "Si è stimato che nel complesso i microinfarti interessano meno del 2% dell'intero cervello umano. Ma quelle stime di perdita di tessuto sono basate solo sul 'cuore' dei microinfarti, l'area di tessuto morto o morente che possiamo vedere nelle marcature istologiche di routine post mortem".

Per verificare la teoria di conseguenze più ampie, il team ha sviluppato un modello di topo in modo da riuscire a esaminare gli effetti dei singoli microinfarti corticali sul funzionamento del tessuto circostante in vivo, per diverse settimane post-evento. "Avevamo bisogno di un modello preclinico per creare lesioni molto prevedibili da seguire nel corso del tempo", ha detto Shih. "Inoltre, dovevamo essere in grado di ottenere letture dell'attività cerebrale coerenti nel tempo".

Il team ha usato la fototrombosi per occludere una singola arteriola nella corteccia barile di topi dotati di finestre craniche. Hanno poi confrontato la posizione del nucleo dei microinfarti con le letture funzionali dell'attività cerebrale evocata dai sensori, indicate dall'espressione c-Fos attività-dipendente o dalla scansione a due fotoni in vivo delle risposte emodinamiche di un vaso sanguigno singolo.

La marcatura immunologica c-Fos post mortem ha rivelato che l'evento ha interessato una superficie stimata almeno 12 volte superiore in volume rispetto al nucleo del microinfarto. Inoltre, la scansione a due fotoni in vivo del singolo vaso sanguigno, l'emodinamica evocata da sensori, ha scoperto che l'attività neuronale in tutta l'area di tessuto colpito è rimasta parzialmente depressa per 14/17 giorni dopo il microinfarto.

Nell'insieme questi dati indicano che i deficit funzionali causati da un singolo microinfarto sono presenti in una zona di tessuto peri-lesionale vitale molto più grande di quanto si era pensato in precedenza, e che i deficit risultanti durano molto più a lungo. "Sapevo che gli ictus più gravi possono avere effetti lontani nel tempo, ma sono rimasto sorpreso di verificare che un evento così minimo può avere un effetto così vasto", ha detto Shih.

La durata dell'effetto di un unico microinfarto è stata una sorpresa anche per il team di Shih. "Il segnale della risonanza magnetica è aumentato e poi se n'è andato come avevamo previsto, ma siamo rimasti sorpresi nell'autopsia di vedere che c'era ancora uno strascico: danni ai tessuti e neuroinfiammazione", ha spiegato Shih. "Anche dopo tre settimane le risposte del flusso sanguigno evocate neuralmente erano recuperate solo parzialmente. Quindi, questo significa che un microinfarto può andare e venire e si può vedere brevemente con la risonanza magnetica, ma lascia il segno duraturo sulla funzione del cervello, forse per mesi".

È importante sottolineare che una persona con VCID ha probabilità di sperimentare altri microinfarti durante questo tempo di recupero. Inoltre questi piccoli infarti si verificano non solo nella materia grigia del cervello, dove è stato condotto questo studio, ma anche nella sostanza bianca, che invia messaggi da una parte all'altra del cervello.

"Nel corso del tempo, dopo aver avuto molti microinfarti, ci può essere un accumulo di danni nella circuiteria del cervello sufficiente a eguagliare l'impatto di un evento più grande", ha detto Shih.

Secondo Shih, uno dei messaggi più importanti di questo studio è che i metodi convenzionali usati negli studi clinici non rivelano l'intero impatto che i microinfarti hanno sulle funzioni cerebrali. Egli spera che il contributo del suo team sulla patologia dei microinfarti possa migliorare l'interpretazione della risonanza magnetica negli esseri umani e aiutare i ricercatori a spiegare meglio alcune delle relazioni che vedono negli studi clinici.

Questi risultati potrebbero anche portare a nuovi protocolli di prevenzione. "Forse le terapie possono avere un ruolo più importante a livello clinico. Forse dei farmaci che abbiamo già possono attenuare il danno cumulativo dei microinfarti", ipotizza Shih. "L'idea di neuro-protezione non è andata molto lontano per l'ictus acuto, in parte perché la finestra di tempo per proteggere il cervello dai danni dell'ictus è molto stretta. Ma per i microinfarti non c'è bisogno di sapere esattamente quando si verificano. Se una risonanza magnetica mostra che una persona ha un rischio alto di microinfarti, forse un giorno potremo darle un farmaco per un po' di tempo, per ridurre l'impatto di queste lesioni".