Nuovo obiettivo terapeutico per degenerazione frontotemporale e SLA

11 November 2013

Un team di scienziati, guidato da ricercatori della School of Medicine e del Ludwig Institute for Cancer Research della University of California di San Diego, hanno identificato un nuovo approccio terapeutico per la più frequente causa genetica della SLA (una malattia delle regioni del cervello e del midollo spinale che controllano il movimento volontario dei muscoli), e della degenerazione frontotemporale, il secondo tipo di demenza per diffusione.

Lo studio, pubblicato prima della stampa nell'edizione online della scorsa settimana della rivista PNAS, definisce l'uso di segmenti di materiale genetico (chiamati oligonucleotidi antisenso o ASO) per bloccare l'accumulo e degradare selettivamente l'RNA tossico che favorisce la più comune forma di SLA, senza influire sull'RNA normale prodotto dallo stesso gene.

Il nuovo approccio può potenzialmente trattare anche la degenerazione frontotemporale o demenza frontotemporale (FTD), un disordine del cervello caratterizzato da cambiamenti nel comportamento e della personalità, del linguaggio e delle capacità motorie, che provoca anche la degenerazione di regioni del cervello.

Nel 2011, gli scienziati hanno scoperto che un gene specifico chiamato C9orf72 è la causa genetica più comune della SLA. Si tratta di un tipo molto specifico di mutazione che, invece di cambiare la proteina, comporta una grande espansione, o sequenza ripetuta, di un gruppo di nucleotidi, la componente di base del RNA. Un gene normale C9orf72 contiene meno di 30 unità di ripetizione di nucleotidi GGGGCC. Il gene mutante può contenere centinaia di ripetizioni di questa unità, che generano una ripetizione contenente RNA che, secondo i ricercatori, si aggregano in focolai.

"Con nostra sorpresa, abbiamo trovato due distinte serie di foci RNA, uno contenente RNA trascritto nella direzione di senso e l'altro contenente RNA anti-senso", ha detto il primo autore Clotilde Lagier-Tourenne (MD, PhD), del Dipartimento di Neuroscienze e del Ludwig Institute for Cancer Research della UC San Diego. I ricercatori hanno anche scoperto una firma nelle variazioni dell'espressione di altri geni che accompagna l'espressione dell'RNA contenente ripetizioni.

Poiché hanno scoperto che la riduzione del livello di espressione del gene C9orf72 in un normale sistema nervoso adulto non produce questa firma di cambiamenti, l'evidenza dimostra una tossicità dell'RNA contenente ripetizioni che potrebbe essere alleviata riducendo i livelli di tali RNA tossici. "Questo ha portato all'uso delle ASO per puntare il filamento di senso. Abbiamo ridotto l'accumulo di foci di RNA espanso e corretto il filamento di senso del gene. È importante sottolineare che abbiamo dimostrato che si può togliere l'RNA tossico senza alterare il normale RNA che codifica la proteina C9orf72. Questo silenziamento selettivo di un RNA tossico è il Sacro Graal dell'approccio al silenziamento genico, e abbiamo dimostrato che si può fare", ha aggiunto la Lagier-Tourenne.

Puntare gli RNA a filamento di senso con uno specifico ASO, tuttavia, non incide sui foci a filamento antisenso, né corregge la firma dei cambiamenti di espressione genica. "Per fare questo bisognerà puntare separatamente il filamento antisenso - o entrambi - ed è ormai diventata una questione cruciale", ha detto la Lagier-Tourenne.

"Questo approccio è interessante in quanto collega due malattie neurodegenerative, SLA e FTD, ad un campo in espansione, che sta guadagnando sempre più l'interesse dei ricercatori", ha detto il co-investigatore principale John Ravits, (MD), del Dipartimento di Neuroscienze della UC San Diego. "Allo stesso tempo, il nostro studio dimostra anche il ruolo sconosciuto - per ora - dell'RNA anti-senso e il suo potenziale come bersaglio terapeutico".

Oltre a Ravits, hanno collaborato allo studio Don W. Cleveland, PhD, docente di Medicina Cellulare e Molecolare, professore di Medicina e Neuroscienze, e ricercatore del Ludwig Institute for Cancer Research e Michael Baughn, UC San Diego, insieme a ricercatori della Isis Pharmaceuticals di Carlsbad in California e del Cedars-Sinai Medical Center di Los Angeles e della Washington University School of Medicine di St. Louis. La ricerca è stata finanziata dal National Institutes of Health; da Target ALS e dall'Amyotrophic Lateral Sclerosis Association; dal Packard Center for ALS Research della Johns Hopkins University, e dal Ludwig Institute for Cancer Research.

Fonte: University of California, San Diego Health Sciences.

Riferimenti: C. Lagier-Tourenne, M. Baughn, F. Rigo, S. Sun, P. Liu, H.-R. Li, J. Jiang, A. T. Watt, S. Chun, M. Katz, J. Qiu, Y. Sun, S.-C. Ling, Q. Zhu, M. Polymenidou, K. Drenner, J. W. Artates, M. McAlonis-Downes, S. Markmiller, K. R. Hutt, D. P. Pizzo, J. Cady, M. B. Harms, R. H. Baloh, S. R. Vandenberg, G. W. Yeo, X.-D. Fu, C. F. Bennett, D. W. Cleveland, J. Ravits. Targeted degradation of sense and antisense C9orf72 RNA foci as therapy for ALS and frontotemporal degeneration. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013; DOI: 10.1073/pnas.1318835110

Pubblicato in health.ucsd.edu (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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