Ricerche

Dei ricercatori hanno sintetizzato analoghi ibridi della vitamina K con potenti attività che inducono la differenziazione neuronale

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Le malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer (MA), il Parkinson e l'Huntington sono caratterizzate dalla perdita progressiva di neuroni. I sintomi debilitanti che ne derivano, come la perdita di memoria e cognizione e il deterioramento motorio, possono peggiorare significativamente la qualità della vita dei pazienti, confinandoli a cure 24 ore su 24. Sebbene i farmaci attuali aiutino ad alleviare i sintomi, mancano trattamenti curativi, sottolineando così la necessità di nuove strategie terapeutiche. Una di queste strategie prevede di indurre la differenziazione neuronale (∼trasformazione delle cellule staminali in neuroni), che può ricostituire i neuroni persi e potenzialmente bloccare o invertire la neurodegenerazione.

La vitamina K, una vitamina liposolubile con ruoli consolidati nella coagulazione del sangue e nel metabolismo osseo, è stata recentemente implicata nella differenziazione neuronale e nella neuroprotezione. Tuttavia, l’attività terapeutica dei composti della vitamina K naturalmente attivi come il menachinone 4 (MK-4) potrebbe essere insufficiente per l'uso nella medicina rigenerativa contro le malattie neurodegenerative.

In un nuovo studio pionieristico pubblicato su ACS Chemical Neuroscience un team di ricercatori guidati dal professore associato Yoshihisa Hirota e dal professor Yoshitomo Suhara del Dipartimento di Bioscienze e Ingegneria del Shibaura Institute of Technology, in Giappone, ha progettato e sintetizzato nuovi analoghi della vitamina K con proprietà neuroattive potenziate. Inoltre, riferiscono un meccanismo d’azione unico mediante il quale la vitamina K induce la differenziazione neuronale.

Fornendo ulteriori informazioni sul lavoro, il dott. Hirota spiega: “Gli analoghi della vitamina K appena sintetizzati hanno dimostrato una potenza circa tre volte maggiore nell’indurre la differenziazione delle cellule progenitrici neurali in neuroni, rispetto alla vitamina K naturale. Poiché la perdita neuronale è un segno distintivo delle malattie neurodegenerative come il MA, questi analoghi possono servire come agenti rigenerativi che aiutano a ricostituire i neuroni persi e a ripristinare la funzione del cervello".

Per migliorare la potenza della vitamina K, i ricercatori hanno sintetizzato 12 omologhi ibridi di vitamina K coniugati con acido retinoico (un metabolita attivo della vitamina A noto per promuovere la differenziazione neuronale), una porzione di acido carbossilico o una catena laterale di estere metilico, e hanno confrontato l’attività di induzione della differenziazione neuronale degli omologhi ibridi.

La vitamina K e l'acido retinoico regolano l'attività trascrizionale tramite il recettore degli steroidi e degli xenobiotici (SXR) e il recettore dell'acido retinoico (RAR), rispettivamente. I ricercatori hanno valutato l'attività trascrizionale di SXR e RAR nelle cellule progenitrici neurali di topo trattate con i composti appena sintetizzati, e hanno notato che l’attività biologica della vitamina K e dell’acido retinoico è stata preservata negli omologhi ibridi.

Inoltre, i ricercatori hanno esaminato la differenziazione delle cellule staminali neurali trattate con gli omologhi quantificando l'espressione della proteina 2 associata ai microtubuli (Map2), un marcatore della crescita neurale espressa dai neuroni. Il composto che possedeva sia la struttura coniugata dell'acido retinoico che una catena laterale dell'estere metilico, di seguito denominato 'analogo della vitamina K Novel' (Novel VK), ha mostrato un'attività di differenziazione neuronale tre volte superiore rispetto al controllo e un'attività significativamente più elevata rispetto ai composti naturali della vitamina K.

Per chiarire ulteriormente il meccanismo attraverso il quale la vitamina K esercita effetti neuroprotettivi, i ricercatori hanno confrontato i profili di espressione genetica delle cellule staminali neurali trattate con MK-4, un composto che induce la differenziazione neuronale, e un composto che sopprime la differenziazione delle cellule staminali in neuroni. L'analisi trascrittomica ha rivelato che i 'recettori metabotropici del glutammato' (mGluR) mediano la differenziazione neuronale indotta dalla vitamina K attraverso la regolazione epigenetica e trascrizionale a valle. Gli effetti dell'MK-4 sono stati specificatamente mediati dal mGluR1. Da notare che mGluR1 è stato in precedenza implicato nella trasmissione sinaptica e i topi carenti di mGluR1 mostrano disfunzioni motorie e sinaptiche, che sono caratteristiche delle malattie neurodegenerative.

Scavando più a fondo, i ricercatori hanno condotto simulazioni strutturali e studi di docking molecolare per chiarire se l'omologo della vitamina K interagisce con mGluR1. In effetti, la loro analisi ha rivelato un’affinità di legame più forte tra Novel VK e mGluR1. Infine, i ricercatori hanno esaminato l’assorbimento cellulare del Novel VK e la sua conversione in MK-4 bioattivo nelle cellule e nei topi. Hanno notato un aumento significativo concentrazione-dipendente nella concentrazione intracellulare di MK-4. Inoltre, Novel VK si è convertito in MK-4 più facilmente della vitamina K naturale. Esperimenti in vivo sui topi hanno dimostrato che Novel VK ha un profilo farmacocinetico stabile, attraversa la barriera emato-encefalica e raggiunge una concentrazione di MK-4 più elevata nel cervello, rispetto al controllo.

Nel complesso, lo studio fa luce sul meccanismo mediante il quale la vitamina K e i suoi analoghi strutturali esercitano effetti neuroprotettivi, aprendo la strada allo sviluppo di nuovi agenti terapeutici che possono ritardare o invertire le malattie neurodegenerative. Concludendo con le implicazioni a lungo termine di questo lavoro, il dottor Hirota afferma:

"La nostra ricerca offre un approccio potenzialmente innovativo al trattamento delle malattie neurodegenerative. Un farmaco derivato dalla vitamina K, che rallenta la progressione del MA o ne migliora i sintomi, potrebbe non solo migliorare la qualità della vita dei pazienti e delle loro famiglie, ma anche ridurre significativamente il crescente onere sociale delle spese sanitarie e dell'assistenza a lungo termine".

È auspicabile che questa ricerca si traduca in trattamenti clinicamente significativi per i pazienti che combattono malattie neurologiche.