Ricerche

Una rara mutazione genica che ritarda il morbo di Alzheimer (MA) lo fa smorzando la segnalazione infiammatoria nelle cellule immunitarie residenti al cervello, secondo uno studio preclinico condotto da investigatori della Weill Cornell Medicine di New York. La scoperta aumenta le prove che l'infiammazione cerebrale è una guida importante dei disturbi neurodegenerativi come il MA e che potrebbe essere un obiettivo terapeutico chiave per questi disturbi.

Nello studio, pubblicato su Immunity, i ricercatori hanno esaminato gli effetti della mutazione APOE3-R136S, nota come 'mutazione di Christchurch', che recentemente ha dimostrato di ritardare il MA ereditario ad insorgenza precoce. Gli scienziati hanno mostrato che la mutazione inibisce il percorso cGAS-STING, una cascata di segnalazione immunitaria innata che viene attivata anormalmente nel MA e in altre malattie neurodegenerative. I ricercatori hanno scoperto che bloccando farmacologicamente il percorso cGAS-STING con un farmaco inibitore ha replicato gli effetti protettivi chiave della mutazione in un modello preclinico (=animale).

"Questo è uno studio entusiasmante perché suggerisce che l'inibizione del percorso cGAS-STING potrebbe rendere il cervello più resistente al processo del MA, anche di fronte all'accumulo significativo di tau", ha affermato la dott.ssa Li Gan, professoressa di malattie neurodegenerative e direttrice dell'Alzheimer’s Disease Research Institute alla Weill Cornell Medicine.

Il MA, che affligge almeno 7 milioni di adulti negli USA, sta sfidando da lungo tempo gli sforzi scientifici per comprendere le sue cause e sviluppare trattamenti efficaci. Prove crescenti suggeriscono che la tau - non l'amiloide - è la guida chiave della neurodegenerazione e del declino cognitivo, nonostante resti poco chiaro ciò che determina la suscettibilità o la resistenza di un individuo alla tossicità della tau. La mutazione Christchurch, che protegge dalla patologia tau e dal deterioramento cognitivo, nonostante un ampio accumulo di amiloide, offre un indizio importante.

Questa rara mutazione si trova nel gene ApoE che codifica una proteina di trasporto del colesterolo (apolipoproteina E), ed è stata scoperta da un laboratorio di Christchurch, in Nuova Zelanda. Nel 2019, gli scienziati che studiavano una famiglia colombiana con MA ereditario ad esordio precoce, che in genere colpisce verso i 50 anni, hanno riferito che un membro della famiglia, che aveva due copie della mutazione Christchurch, è rimasto cognitivamente sano anche dopo i 70 anni. Nonostante l'amiloide cerebrale elevata, aveva bassi livelli di tau. Ricerche successive, principalmente su topi modello, hanno confermato gli effetti benefici della mutazione Christchurch, ma i ricercatori non sono ancora sicuri di come eserciti la sua protezione.

Nel nuovo studio, il team della dott.ssa Gan ha progettato la mutazione Christchurch nel gene ApoE nei topi che sviluppano l'accumulo di tau e ha scoperto che proteggeva gli animali dalle caratteristiche del MA, come l'accumulo di tau, il danno sinaptico e le interruzioni nell'attività cerebrale. Questi effetti protettivi sono stati accreditati alla soppressione del percorso cGAS-STING, una cascata di segnalazione immunitaria innata che di norma si attiva in risposta alla minaccia virale, ma è cronicamente attiva nel MA.

"Siamo particolarmente incoraggiati dal fatto che questa mutazione migliora la malattia a livello di funzionalità cerebrale, fatto mai mostrato prima", ha affermato la dott.ssa Naguib, prima autrice dello studio.

La dott.ssa Gan e i colleghi hanno inoltre scoperto che il meccanismo protettivo della mutazione Christchurch può essere ampiamente attribuito alla riduzione dell'attività delle microglia, cellule immunitarie residenti nel cervello. Queste cellule e il loro stato infiammatorio nel MA sono visti da lungo tempo come potenziale guida del processo patologico. Quando i ricercatori hanno trattato i topi con patologia tau usando un inibitore a piccola molecola della segnalazione cGAS-STING, hanno osservato effetti di protezione delle sinapsi e cambiamenti molecolari nelle cellule cerebrali che assomigliavano molto a quelli della mutazione protettiva.

Con prove crescenti che la segnalazione cGAS-STING contribuisce alla progressione della malattia, il team sta ora esplorando il suo ruolo in altri disturbi neurodegenerativi e sta testando gli inibitori su diversi modelli animali di quei disturbi.

"Non possiamo ingegnerizzare la mutazione rara Christchurch nelle persone per prevenire il MA", ha detto la dott.ssa Gan, "ma puntare lo stesso percorso che essa modula, il cGAS-STING, potrebbe diventare una nuova strategia terapeutica per il MA e potenzialmente per altre condizioni neurodegenerative".