Ricerche

Riassunto grafico dello studio Rexach et al / Cell

Ricercatori hanno identificato per la prima volta i 'marcatori molecolari' associati alla degenerazione - cambiamenti osservabili nelle cellule e nelle loro reti di regolazione del gene - condivisi da forme diverse di demenza, che colpiscono regioni diverse del cervello. La ricerca guidata dall'Università della California di Los Angeles (UCLA), e pubblicata su Cell, ha anche identificato i marcatori specifici di diverse forme di demenza e i risultati combinati rappresentano un potenziale cambiamento di paradigma nella ricerca di cause, trattamenti e cure.

"Questo lavoro fornisce nuove informazioni sui meccanismi della neurodegenerazione e identifica nuovi percorsi candidati per lo sviluppo di terapie", ha affermato l'autore senior Daniel Geschwind MD/PhD, professore di genetica umana, neurologia e psichiatria all'UCLA e direttore dell'Institute for Precision Health di UCLA Health.

Studi precedenti si erano concentrati su un singolo disturbo alla volta. Chiamati studi case-control (controllo del singolo caso), avevano confrontato cellule 'malate' con quelle normali e spesso concentrate su una regione cerebrale. Ma in questa ricerca, gli scienziati hanno esaminato anche i cambiamenti molecolari in tre diverse forme di demenza che possono coinvolgere la 'patologia tau', l'accumulo della proteina tau anormale in regioni vulnerabili che differiscono tra i disturbi.

Hanno eseguito un'analisi genomica a cella singola su oltre 1 milione di cellule per identificare marcatori molecolari distinti e condivisi in tre condizioni correlate: morbo di Alzheimer (MA), demenza frontotemporale (FTD) e paralisi supranucleare progressiva (PSP). Oltre a convalidare i cambiamenti osservati in precedenza nel MA, hanno identificato dozzine di tipi di cellule le cui modifiche sono condivise tra più demenze e diversi tipi di cellule, i cui cambiamenti nella malattia erano specifici per ogni singolo disturbo, molte delle quali non erano state finora identificate.

Geschwind ha detto:

“Condizioni diverse hanno schemi diversi di degenerazione. Abbiamo ipotizzato che il confronto tra i casi di diversi disturbi, oltre al tipico confronto case-control, sarebbe stato utile per identificare i componenti condivisi della neurodegenerazione e comprendere i cambiamenti specifici per tipo di cellula che sono alla base di tutte queste condizioni; la maggior parte degli studi profila solo una regione del cervello, in genere il lobo frontale.

“Nella demenza e nelle malattie neurodegenerative più in generale, regioni e cellule cerebrali specifiche sono più vulnerabili in ciascuna malattia. Questo è ciò che porta ai diversi sintomi e segni nei vari disturbi.

"Poiché la vulnerabilità regionale è una caratteristica fondamentale dei disturbi, abbiamo pensato che lo studio di più di una regione avrebbe dato nuove intuizioni, e questo è quanto successo. Oltre a identificare marcatori molecolari condivisi e distinti, abbiamo mostrato che il rischio genetico si collega a questi percorsi specifici di malattia che sono alterati nel cervello".

Usando questo progetto di studio, gli investigatori hanno trovato quattro geni che hanno marcato i neuroni vulnerabili in tutti e tre i disturbi, evidenziando percorsi che potrebbero essere impiegati per sviluppare nuovi approcci terapeutici. La prima autrice Jessica Rexach MD/PhD, assistente prof.ssa di neurologia e genetica neurocomportamentale all'UCLA, ha affermato che questo lavoro "ha cambiato profondamente" la sua prospettiva sui meccanismi alla base della suscettibilità alle malattie:

“È notevole e rende umili aver identificato diverse differenze molecolari distinte che differenziano cellule da individui con una forma di demenza da quelle con malattie strettamente correlate. Sebbene queste differenze specifiche della malattia fossero tra la minoranza dei cambiamenti osservati nel cervello malato, erano fortemente legate all'ereditabilità. Questa scoperta sorprendente apre nuove strade per capire perché e come alcuni geni influenzano il rischio di sviluppare una malattia cerebrale e non un'altra condizione strettamente correlata".

Combinate, MA, FTD e PSP colpiscono oltre 28 milioni di persone in tutto il mondo. Sebbene il MA sia stato ampiamente studiato, non esiste una cura e i farmaci esistenti e approvati rallentano solo la progressione della malattia. Ci sono pochi studi clinici disponibili per FTD e PSP. Ancora la Rexach:

"Abbiamo creato una vasta risorsa di dati che apre la strada per identificare ed esplorare nuovi candidati terapeutici per le demenze neurodegenerative. Abbiamo individuato molecole specifiche che ora possono essere portate avanti come potenziali nuovi regolatori della malattia nei sistemi sperimentali - fondati, importante, su dati primari di malattia umana.

"Inoltre, abbiamo scoperto fenomeni concettuali inaspettati che potrebbero spiegare perché alcune cellule presentano una maggiore resilienza o vulnerabilità alle malattie e siamo ansiosi di studiare ulteriormente queste scoperte".

I ricercatori:

• hanno identificato cambiamenti unici specifici del MA e hanno dimostrato che diverse scoperte nel MA sono state osservate anche sugli altri disturbi, identificando gli obiettivi per uno sviluppo terapeutico;
• hanno scoperto che i 'programmi di resilienza cellulare' - meccanismi molecolari che supportano le cellule in risposta a lesioni - si attivano ​​o falliscono in modo diverso, confrontando gli stessi tipi di cellule tra i disturbi;
• sono stati sorpresi di scoprire che ciascuno dei tre disturbi ha cambiamenti nelle cellule della corteccia visiva primaria - l'area del cervello che elabora le informazioni visive e che si pensava non fosse influenzata dalla demenza; nella PSP, questa scoperta ha rivelato cambiamenti finora sconosciuti nelle cellule cerebrali chiamate astrociti;
• hanno identificato cambiamenti specifici nell'espressione di certi geni correlati alla tau e altri nella PSP; questi sembrano essere correlati con il modello unico di degenerazione delle cellule cerebrali che si osserva nella PSP.

Gli autori, che inizieranno ora esperimenti per convalidare la natura causale delle loro scoperte, anticipano che lo studio ispirerà una ricerca simile tra i vari disturbi. Lo studio su Cell conclude:

“Questi dati mostrano che geni di rischio noti agiscono in specifici stati neuronali e gliali o tipi di cellule che differiscono tra i vari disturbi correlati. Inoltre, gli stati patologici associati causalmente possono essere limitati a specifici tipi e regioni cellulari.

"Ciò sottolinea l'importanza di esaminare più regioni cerebrali per comprendere i percorsi causali della malattia a livello cellulare, fornendo un quadro più chiaro di aspetti condivisi e specifici per malattia della resilienza e della vulnerabilità, per informare la tabella di marcia terapeutica".