Ricerche

Ingegneri dell'Università della California di San Diego hanno scoperto che alcune cellule cerebrali invecchiano più rapidamente di altre e sono sproporzionatamente abbondanti negli individui con morbo di Alzheimer (MA). Inoltre, i ricercatori hanno osservato differenze specifiche del sesso nel processo di invecchiamento di alcune cellule cerebrali, con la corteccia femminile che presentava un rapporto più elevato di oligodendrociti 'vecchi' e neuroni 'vecchi' rispetto alla corteccia maschile.

Le scoperte sono state rese possibili da una nuova tecnica chiamata 'mappatura dell'interazione dell'acido multinucleico in singole cellule' (MUSIC, multinucleic acid interaction mapping in single cells), che consente ai ricercatori di sbirciare all'interno delle singole cellule cerebrali e mappare le interazioni tra la cromatina (che è la forma strettamente avvolta di DNA) e l'RNA. Questa tecnica consente ai ricercatori di visualizzare queste interazioni alla risoluzione di singole cellule, nonché studiare come influenzano l'espressione genica. Il lavoro è dettagliato in un documento pubblicato su Nature.

"MUSIC è uno strumento potente che può permetterci di approfondire le complessità del MA", ha affermato l'autore senior dello studio Sheng Zhong, professore nel dipartimento di bioingegneria della UC San Diego. "La tecnologia ha il potenziale di aiutarci a scoprire nuovi meccanismi molecolari alla base della patologia del MA, che potrebbe aprire la strada a interventi terapeutici più mirati e a migliori esiti per i pazienti".

Il cervello umano ospita una complessa rete di cellule che comunicano e interagiscono in modi intricati. All'interno di ciascuna di queste cellule si trova un'interazione dinamica tra componenti genetici, che includono cromatina e RNA, che dettano funzioni cellulari cruciali.
Man mano che le cellule cerebrali crescono e invecchiano, queste interazioni tra cromatina e RNA cambiano. E, all'interno di ogni cellula, questi complessi possono variare ampiamente, specialmente nelle cellule mature. Tuttavia, svelare le sfumature di queste interazioni è rimasta una sfida formidabile.

E qui entra in gioco il MUSIC, uno strumento all'avanguardia che offre una finestra sul funzionamento interno delle singole cellule cerebrali. Con questa tecnica, il team di Zhong ha analizzato i campioni di cervello post mortem, in particolare i tessuti della corteccia frontale umana, ottenuti da 14 donatori over-59, alcuni con MA e alcuni senza.

È risultato che diversi tipi di cellule cerebrali presentavano schemi distinti di interazioni tra cromatina e RNA. E, interessante, le cellule con meno interazioni di cromatina a corto raggio tendevano a mostrare segni di invecchiamento e di MA.

"Con questa tecnologia trasformativa a cella singola, abbiamo scoperto che alcune cellule cerebrali sono più 'vecchie' di altre", ha affermato Zhong. "In particolare, gli individui con MA avevano una percentuale più elevata di queste cellule cerebrali più anziane rispetto agli individui sani".

I ricercatori affermano che la scoperta potrebbe aiutare nello sviluppo di nuovi trattamenti per il MA.

"Se potessimo identificare i geni disregolati in queste cellule anziane e comprendere le loro funzioni nella struttura locale della cromatina, potremmo anche identificare nuovi potenziali bersagli terapeutici", ha affermato la prima autrice Xingzhao Wen, dottoranda di bioinformatica del laboratorio di Zhong.

Lo studio ha anche scoperto differenze specifiche del sesso nell'invecchiamento delle cellule cerebrali: nella corteccia di topi femmine, i ricercatori hanno trovato un rapporto più elevato di oligodendrociti anziani e neuroni anziani. Gli oligodendrociti sono un tipo di cellula cerebrale che fornisce uno strato protettivo attorno ai neuroni. Dato il loro ruolo critico nel mantenimento della normale funzione cerebrale, una maggiore prevalenza di oligodendrociti anziani potrebbe potenzialmente esacerbare il declino cognitivo.

"La presenza sproporzionata di oligodendrociti vecchi nella corteccia femminile potrebbe far luce sul maggiore rischio di disturbi neurodegenerativi e mentali osservato nelle donne", ha affermato la Wen.

Come seguito dello studio, i ricercatori lavoreranno per ottimizzare il MUSIC in modo da poterlo usare per identificare i fattori, come i geni regolamentari e i circuiti genici, che sono responsabili dell'invecchiamento accelerato osservato in specifiche cellule cerebrali.

"Potremo poi escogitare strategie per impedire l'attività di questi geni o circuiti, nella speranza di mitigare l'invecchiamento cerebrale", ha affermato Zhong.