Ricerche

Frammenti rilasciati dal nucleo dei neuroni che hanno subito un danno al DNA durante l'apprendimento: DNA (grande punto bianco al centro a destra), istoni (viola) e fattori di trascrizione (rosso e verde). Fonte: Radulovic Lab

Proprio come non puoi fare una frittata senza rompere le uova, gli scienziati dell'Albert Einstein College of Medicine di New York hanno scoperto che non puoi produrre ricordi a lungo termine senza danni al DNA e infiammazione cerebrale. Le loro scoperte sorprendenti sono state pubblicate su Nature.

"L'infiammazione dei neuroni cerebrali è generalmente considerata una brutta cosa, poiché può portare a problemi neurologici come il morbo di Alzheimer (MA) e di Parkinson", ha affermato l'autrice senior dello studio Jelena Radulovic MD/PhD, prof.ssa nel dipartimento di neuroscienze, prof.ssa di psichiatria e scienze comportamentali, e docente di neuroscienze all'Einstein. "Ma i nostri risultati suggeriscono che l'infiammazione in alcuni neuroni nella regione dell'ippocampo del cervello è essenziale per produrre ricordi di lunga durata".

L'ippocampo è conosciuto da tempo come il centro di memoria del cervello. La dott.ssa Radulovic e i suoi colleghi hanno scoperto che uno stimolo induce un ciclo di danno e riparazione del DNA all'interno di determinati neuroni dell'ippocampo, che porta a insiemi di memoria stabili: gruppi di cellule cerebrali che rappresentano le nostre esperienze passate.

Dalle scosse ai ricordi stabili

I ricercatori hanno scoperto questo meccanismo di formazione della memoria dando scosse brevi e lievi ai topi, sufficienti per formare una memoria dell'evento di scossa (memoria episodica). Hanno quindi analizzato i neuroni nella regione dell'ippocampo e hanno scoperto che si erano attivati i geni che fanno parte di un'importante percorso di segnalazione infiammatoria.

"Abbiamo osservato una forte attivazione dei geni coinvolti nel percorso Toll-Like Receptor 9 (TLR9)", ha affermato la dott.ssa Radulovic, che è anche direttrice del Psychiatry Research Institute al Montefiore Einstein (PRIME). "Questo percorso infiammatorio è noto soprattutto per innescare le risposte immunitarie rilevando piccoli frammenti di DNA patogeno. Quindi all'inizio abbiamo assunto che il percorso TLR9 fosse stato attivato perché i topi avevano un'infezione. Ma guardando più da vicino, abbiamo scoperto, con nostra sorpresa, che il TLR9 è stato attivato solo in gruppi di cellule ippocampali che avevano un danno al DNA".

L'attività cerebrale induce abitualmente piccole rotture nel DNA che vengono riparate in pochi minuti. Ma in questa popolazione di neuroni dell'ippocampo, il danno al DNA sembrava essere più sostanziale e sostenuto.

Innescare l'infiammazione per generare ricordi

Ulteriori analisi hanno mostrato che, dopo di che è stato attivato il percorso infiammatorio TLR9 dei neuroni, sono stati rilasciati dal nucleo dei frammenti di DNA, insieme ad altre molecole derivanti dal danno al DNA. Questo percorso a sua volta ha stimolato i complessi di riparazione del DNA a formarsi in una posizione insolita: nei centrosomi.

Questi organelli sono presenti nel citoplasma della maggior parte delle cellule animali e sono essenziali per il coordinamento della divisione cellulare. Ma nei neuroni - che non si dividono - i centrosomi stimolati hanno partecipato a cicli di riparazione del DNA che sembravano organizzare i singoli neuroni in insiemi di memoria.

"La divisione cellulare e la risposta immunitaria si sono altamente conservate nella vita animale per milioni di anni, consentendo alla vita di continuare fornendo al contempo protezione da agenti patogeni estranei", ha affermato la dott.ssa Radulovic. "Sembra probabile che nel corso dell'evoluzione, i neuroni dell'ippocampo abbiano adottato questo meccanismo di memoria a base immunitaria combinando la risposta immunitaria del percorso TLR9 DNA-rilevante con una funzione del centrosoma di riparazione del DNA per formare ricordi senza progredire alla divisione cellulare".

Resistere agli stimoli di informazioni estranee

Durante la settimana necessaria per completare il processo infiammatorio, è stato scoperto che i neuroni che codificano la memoria dei topi sono cambiati in vari modi, inclusa una maggiore resistenza a stimoli ambientali nuovi o simili.

"Questo è degno di nota", ha affermato la dott.ssa Radulovic, "perché siamo costantemente inondati da informazioni e i neuroni che codificano i ricordi devono preservare le informazioni che hanno già acquisito e non essere 'distratti' da nuovi stimoli".

È importante sottolineare che i ricercatori hanno scoperto che il blocco del percorso infiammatorio TLR9 nei neuroni dell'ippocampo non solo ha impedito ai topi di formare ricordi a lungo termine, ma ha anche causato una profonda instabilità genomica, cioè un'alta frequenza di danno al DNA in questi neuroni.

"L'instabilità genomica è considerata un segno distintivo di invecchiamento accelerato, nonché di cancro e disturbi psichiatrici e neurodegenerativi come il MA", ha affermato la dott.ssa Radulovic. “Farmaci che inibiscono il percorso TLR9 sono stati proposti per alleviare i sintomi del Long Covid, ma è necessaria cautela perché l'inibizione completa del percorso TLR9 può comportare rischi significativi per la salute".