Ricerche

Il morbo di Alzheimer (MA) è una malattia complessa del cervello legata all'età; è la causa più frequente di demenza e una minaccia per le nostre società che invecchiano. Queste sono le poche conclusioni sulle quali c'è il consenso di quasi tutti i ricercatori di MA.

Molte altre questioni, ad esempio che si tratti di una malattia definita entità singola piuttosto che una sindrome più ampia indefinita, quali sono le cause effettive e quali terapie o percorsi di prevenzione da perseguire, sono ancora tutti soggetti a ricerche intense sin dall'introduzione dell'etichetta 'Morbo di Alzheimer' nel 1910.

Anni '90: problema risolto, caso chiuso?

Circa 30 anni fa, stavo partecipando attivamente a quella che poteva, a posteriori, essere chiamata 'l'era d'oro della ricerca sul MA', che si concentrava principalmente sulla biologia di un piccolo peptide che si deposita nel cervello di MA, il 'peptide amiloide-beta' (Aβ). A quel tempo, molti fili sciolti si erano riuniti; dati entusiasmanti da genetica, biochimica e biologia cellulare si adattavano come un puzzle che rivelava il quadro dell'«ipotesi cascata amiloide».

Alla fine degli anni '90, la causa di questo disturbo di memoria progressivo e fatale appariva risolto e tutta la colpa veniva data al peptide Aβ presente nel cervello degli individui con MA. Nonostante le incoerenze concettuali e le continue critiche a questa visione lineare causa-effetto della malattia, gran parte della comunità di MA l'ha accettata. Tuttavia, si è rivelato tutto molto più complicato.

Un'ipotesi ampiamente accettata è rimasta bloccata per anni e persa nella traslazione (clinica)

Poiché l'età è uno dei principali fattori di rischio del MA, nelle mie ricerche, ho iniziato a lavorare sul collegamento tra i cambiamenti ormonali legati all'età e il processo di riciclaggio delle proteine intracellulari chiamato 'autofagia' nel contesto della neurodegenerazione. Dopo essere tornato più di recente alla ricerca di MA focalizzata, mi sono reso conto che la maggior parte delle pubblicazioni sul MA sosteneva un ruolo causale dell'Aβ.

Tuttavia, ho anche scoperto un numero crescente di discussioni critiche che attaccano il concetto di malattia-Aβ a causa dei molti studi clinici anti-Aβ falliti dagli anni 2000. Vedendo questa discrepanza tra l'opinione «l'amiloide è il grilletto causale della malattia» da un lato e la mancanza di una traslazione di successo nelle cliniche dall'altro, mi sono incuriosito.

Leggendo molta letteratura, parlando con i leader cruciali nel campo del MA e frequentando le conferenze di MA, mi sono sempre più immerso nell'argomento. Per me, è stato come essere in una spedizione, come remare lungo il Rio delle Amazzoni con i suoi boschi densi e il delta ampiamente ramificato. Mi sono perso tra i numerosi bracci laterali, eppure mi sono sempre tirato indietro al braccio principale, una metafora che poteva rappresentare la continua riconferma della convenzione in letteratura, la 'cascata amiloide'.

Questa ipotesi ha dominato la ricerca sul MA per tre decenni ed è anche la base scientifica delle terapie anti-amiloidi introdotte di recente, che mirano a rimuovere immunologicamente il peptide dal cervello, come ad esempio, gli anticorpi anti-amiloide Lecanemab e Donanemab (rif.1 e 2)

Nel corso degli anni non c'è stata proprio carenza di ipotesi alternative non-amiloidi e il fatto che la 'cascata amiloide' le sovrastasse tutte dovrebbe essere sufficiente per cercare le ragioni della sua tenace persistenza.

"Ogni volta che una teoria ti sembra l'unica possibile, prendila come segno che non hai capito né la teoria né il problema che doveva risolvere".

Queste parole del filosofo ed epistemologo britannico Karl Raimund Popper nel 1972, per quanto provocanti possano apparire, sottolineano certamente la necessità di esaminare sempre la soluzione più ovvia nella scienza; e ciò si deve applicare in particolare quando si tratta di decodificare una questione scientifica con un alto impatto sulla salute umana. Bisogna chiedere, cosa è successo a tutte le rispettabili opinioni alternative sul MA del secolo scorso e perché si sono perse o quasi dimenticate? Avevano semplicemente torto?

La traiettoria della ricerca sul MA dall'inizio fino ad oggi

Il rapporto della spedizione - per così dire - che evidenzia il risultato del mio 'viaggio in Amazzonia' è intitolato Alzheimer’s Disease Research - What Has Guided Research So Far and Why It Is High Time for a Paradigm Shift (La ricerca sull'Alzheimer - Cosa guidato la ricerca finora e perché è giunto il momento di un cambio di paradigma).

Questo libro mira a mostrare gli entusiasmanti inizi della ricerca di MA, l'evoluzione delle ipotesi della malattia, gli alti e bassi e lo status quo odierno delle terapie e della prevenzione del MA (rif.3). Questa storia di ricerca discute l'ovvia divisione e il conflitto tra diversi campi di ricerca, l'insistenza ortodossa su determinate opinioni e il parziale abbandono dei dati chiave che sfidano le convenzioni.

Affronta anche le molte domande ancora aperte sulla patogenesi del MA e le sue strade terapeutiche. Ecco alcuni eventi chiave e sviluppi nello studio del MA, come indicato nel libro.

• L'introduzione dell'etichetta 'Malattia di Alzheimer' da parte di Emil Kraepelin nel 1910. Kraepelin era il mentore di Alois Alzheimer che ha descritto per la prima volta le cosiddette caratteristiche del MA. È interessante notare che Oskar Fischer, un collega scienziato di un laboratorio 'rivale' di Praga, ha osservato patologie simili a quelle descritte da Alzheimer nel 1906.
• Lo sviluppo della ricerca sulla demenza per oltre 100 anni nel contesto dello spirito del tempo, il convergere di alcuni scienziati in alcuni punti ('think tank') e l'avvento di nuove misure sperimentali.
• I percorsi che hanno portato all'approvazione di farmaci di MA, a partire dalla 'ipotesi colinergica' e 'glutamatergica' e l'inizio della ricerca amiloide che ha seguito la divulgazione della composizione biochimica (sequenza di aminoacidi) del peptide Aβ nel 1984.
• La corsa allettante alla clonazione del gene precursore del peptide amiloide (APP) tra i diversi laboratori nel 1987 e l'avvento dell'«ipotesi cascata amiloide», comprese le prime critiche, rivalutazioni e modifiche. È interessante notare che questa ipotesi segue paradigmaticamente il corso definito epistemologicamente di una 'ipotesi' e appare matura per un cambio di paradigma.
• Vari concetti alternativi di malattia, che vanno dall'attenzione all'altro segno distintivo, la proteina tau, e ai cosiddetti grovigli, alla disfunzione dei mitocondri, allo stress ossidativo, al metabolismo lipidico disturbato, al ruolo delle infezioni, al fallimento nella funzione endosomiale-lisosomiale e molto di più; alcune di queste alternative consolidate escludono, altre includono, un ruolo del peptide Aβ.
• Forze trainanti cruciali delle direzioni di ricerca sul MA, tra cui l'impatto di riviste di alto rango, associazioni, industria farmaceutica e protagonisti come gli 'influenzatori' della ricerca.
• Le terapie anti-amiloidi recentemente introdotte, percorsi molecolari che stanno attualmente attirando molta attenzione e le tracce perdute del Redux degli anni '90, che potrebbero portare a nuove terapie indipendenti dall'amiloide in futuro.
• Le possibilità di prevenzione e un approccio terapeutico più personalizzato che riconoscono il MA come malattia altamente individuale.

Vagliando la letteratura, può sembrare che per molti nel campo del MA, sia di massima priorità la prova ultima corretta dopo aver seguito per decenni l'ipotesi tradizionale (la 'cascata amiloide'); per me, questo è completamente superfluo. Dopo una odissea di ricerca durata più di un secolo, l'unica priorità dovrebbe essere quella di ottenere una terapia convincente ed efficace, indipendentemente da quale fondamento scientifico c'è alla base; indipendentemente dal fatto che la soluzione sia 'convenzionale' o 'laterale'.

Lo sviluppo della ricerca sul MA ha fornito un'enorme quantità di eccellenti dati e fatti scientifici, specialmente negli ultimi 30 anni, ma ha anche portato a incomprensioni e sovra-interpretazioni. Ad oggi, non c'è una cura in vista, e la ricerca sul MA mantiene ancora questioni fondamentali e molti misteri, che potrebbero non essere risolti senza un'apertura significativa del campo di ricerca, un cambio di mentalità e comunque di paradigma.