Esperienze e opinioni

Si crede che le placche di amiloide-β si accumulino nelle fasi iniziali dell'Alzheimer, portando allo sviluppo dei sintomi, come la perdita di memoria.

Le placche si formano quando la proteolisi enzimatica della proteina precursore dell'amiloide (APP) per mezzo della β-secretasi, forma l'oligomero tossico amiloide-β misfolded [mal ripiegato].

Basandosi sulle precedenti scoperte degli effetti del citalopram sulle placche di amiloide-β, Sheline e colleghi (1) hanno valutato il ruolo del sistema serotoninergico in un modello animale di patologia di Alzheimer così come in volontari umani sani.

Il citalopram si è rivelato in grado di arrestare la crescita delle placche amiloidi-β esistenti e di ridurne la formazione di nuove del 78%; il farmaco diminuisce anche l'amiloide-β nel liquido cerebrospinale degli adulti sani.

Anche se questi risultati sono importanti e puntano in una direzione diversa per la ricerca, ciò che li rende forse ancora più interessanti è il farmaco usato. Il citalopram è un SSRI [Selective Serotonin Reuptake Inhibitor - inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina] ed il suo meccanismo d'azione, anche se non del tutto chiaro, inizia con il blocco del trasportatore della serotonina, una proteina che trasferisce la serotonina dalla fenditura sinaptica al neurone presinaptico. Il suo meccanismo di azione terapeutico è quindi, almeno inizialmente, atto a modulare il sistema serotoninergico attraverso i suoi recettori.

Una ricerca relativamente recente ha evidenziato gli effetti a valle dell'architettura cellulare, così come a livello genico (2). Più sorprendente è la scoperta che gli SSRI alleviano la depressione, inducendo la proliferazione del «fattore neurotropico derivato dal cervello». In definitiva, il sollievo della depressione è stato associato al grado di neurogenesi, una constatazione rivoluzionaria, visto che si dà per scontato che il cervello degli adulti è statico.

Se il citalopram è teoricamente in grado di alleviare la depressione, promuovendo la neurogenesi, potrebbe essere questa la spiegazione dei risultati dello studio di Sheline e colleghi? Chiaramente non è così facile; la neurogenesi e il sollievo della depressione associato avviene su più di 6/8 settimane, ed i ricercatori hanno visto una diminuzione della formazione di amiloide-β anche dopo 1 dose di citalopram. Pertanto, l'efficacia antidepressiva non equivale necessariamente a una profilassi potenziale per l'Alzheimer.

Il sistema monoaminico nella prevenzione della formazione della placca

Altri SSRI potrebbero avere lo stesso effetto del citalopram sulla formazione della placca (3). Esaminare il modo in cui gli SSRI agiscono sul sistema serotoninergico può aiutarci a capire come gli SSRI influenzano la formazione della placca, quali recettori e seconde molecole messaggero sono coinvolte. Pimenova e colleghi (4) hanno scoperto che gli agonisti che attivano il recettore della serotonina 4 inducono la sovra-regolazione dell'attività dell'α-secretasi.

Questa azione porta alla scissione dell'APP in un (buon) frammento solubile per mezzo dell'attivazione a valle di altri sistemi di messaggeri intracellulari (3,4). L'α-secretasi è un enzima proteolitico che, a differenza della β-secretasi, fende l'APP in una forma di frammento di APP solubile e neuroprotettivo (sαAPP), precludendo quindi la formazione della controparte amiloidogenica del peptide amiloide-β (5).

L'implicazione dello studio di Pimenova e colleghi (4) è che l'attivazione della serotonina 4 potrebbe essere un primo passo nella scissione corretta dell'APP da parte dell'α-secretasi. Nonostante il legame tra serotonina, recettore della serotonina 4, e α-secretasi, il citalopram non è considerato un agonista o antagonista del recettore della serotonina 4.

Un modo di conciliare questi fatti è pensare che l'effetto iniziale degli SSRI (non gli effetti che tendono a lavorare per la depressione, almeno inizialmente) è aumentare acutamente la densità della serotonina intrasinaptica. Il conseguente aumento della densità della serotonina aumenta la probabilità che possa stimolare altri recettori della serotonina; quindi, un agonismo putativo sulla serotonina 4 sarebbe indiretto.

Sembra che la cascata di chinasi extracellulare regolamentata sia un giocatore chiave nel legame tra serotonina e α-secretasi, dal momento che la sua inibizione a mezzo manipolazione sperimentale è in grado di invertire la riduzione dell'amiloide-β indotta dalla serotonina (3). Il recettore della serotonina 4 è un altro giocatore; è probabile che altri recettori serotoninergici finiranno per essere altrettanto importanti.

Il sistema colinergico muscarinico

Il sistema colinergico ha un ruolo chiave nell'apprendimento, nella memoria e nella cognizione generale. I tentativi di migliorare la neurotrasmissione colinergica sono al centro dei trattamenti di prima linea comuni per l'Alzheimer. Quello che sta diventando chiaro è che il recettore colinergico muscarinico M1 sembra avere un ruolo di primo piano nell'incremento di attività dell'α-secretasi per formare l'oligomero sαAPP.

I paradigmi farmacologici e comportamentali che usano gli agonisti e gli antagonisti del recettore M1 hanno migliorato e peggiorato, rispettivamente, i parametri cognitivi in modelli animali e le analisi in vitro hanno rivelato il ruolo dell'M1 sull'attività dell'α-secretasi (6).

Il citalopram ha dimostrato di puntare parzialmente il sistema colinergico (7). Ad esempio, il citalopram si caratterizza per invertire il deterioramento della memoria mediante l'aumento dell'attività dell'acetilcolina nell'ippocampo in modelli animali. Si è ipotizzato che il citalopram migliori la memoria nei pazienti depressi, almeno in parte, modulando il sistema colinergico.

Conclusione

Gli SSRI, anche se puntano principalmente al trasportatore della serotonina, sono farmaci complessi che potrebbero funzionare su altri sistemi di neurotrasmettitori e recettori. E' probabile che valga la pena esaminare gli effetti di altri sistemi di monoamine e neuropeptidi sul macchinario enzimatico che scinde l'APP. Sono necessari ulteriori studi per chiarire gli effetti che altri composti ben conosciuti, attualmente usati in neuropsichiatria, potrebbero avere per alleviare l'Alzheimer.

Referenze:

1. Sheline YI, West T, Yarasheski K, et al. An antidepressant decreases cerebrospinal fluid Aβ production in healthy individuals and in transgenic AD mice.Sci Transl Med. 2014;6:236re4.
2. Sangkuhl K, Klein TE, Altman RB. Selective serotonin reuptake inhibitors pathway.Pharmacogenet Genomics. 2009;19:907-909.
3. Cirrito JR, Disabato BM, Restivo JL, et al. Serotonin signaling is associated with lower amyloid-β levels and plaques in transgenic mice and humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:14968-14973.
4. Pimenova AA, Thathiah A, De Strooper B, Tesseur I. Regulation of amyloid precursor protein processing by serotonin signaling.PloS One. January 21, 2014. http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0087014. Accessed July 10, 2014.
5. Postina R. A closer look at alpha-secretase.Curr Alzheimer Res. 2008;5:179-186.
6. Caccamo A, Oddo S, Billings LM, et al. M1 receptors play a central role in modulating AD-like pathology in transgenic mice.Neuron. 2006;49:671-682.
7. Egashira N, Matsumoto Y, Mishima K, et al. Low dose citalopram reverses memory impairment and electroconvulsive shock-induced immobilization.Pharmacol Biochem Behav. 2006;83:161-167.
8. Pollock BG, Mulsant BH, Rosen J, et al. Comparison of citalopram, perphenazine, and placebo for the acute treatment of psychosis and behavioral disturbances in hospitalized, demented patients.Am J Psychiatry. 2002;159:460-465.
9. Barnes DE, Yaffe K. The projected effect of risk factor reduction on Alzheimer’s disease prevalence. Lancet Neurol. 2011;10:819-828.

Fonte:  Derick E. Vergne, MD, professore assistente nel dipartimento di psichiatria alla Tufts University di Boston. Egli riferisce di non avere conflitti di interesse concernenti l'oggetto del presente articolo.

Pubblicato in Psychiatric Times  (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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