Ricerche

Man mano che emergono risultati sempre più deludenti dagli studi sui farmaci anti-amiloidi per il morbo di Alzheimer (MA), cresce l'interesse per nuovi approcci terapeutici per questa condizione.

Uno di questi si basa sull'ipotesi che i porphyromonas gingivalis (Pg), i batteri coinvolti nella parodontite, possano causare il MA. La società biofarmaceutica Cortexyme Inc sta testando questa teoria con l'agente sperimentale COR388, che punta i gingipain, le proteasi tossiche rilasciate dai Pg.

I primi risultati, presentati all'Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2019, mostrano che il farmaco è ben tollerato e promettente in termini di risultati sui biomarcatori. Gli organizzatori sperano che lo studio di fase 2/3 del trattamento attualmente in corso fornisca risultati di efficacia definitivi. "I nostri risultati suggeriscono che c'è speranza per un approccio nuovo e molto diverso al MA", ha dichiarato Michael Detke MD/PhD, responsabile medico di Cortexyme.

Infiammazione a valle

L'ipotesi gingipain presume che il Pg sia un agente eziologico chiave nel MA. L'ipotesi è che l'infezione provoca infiammazione a valle e i segni del MA, come grovigli di tau e amiloide-beta.

La ricerca ha già scoperto che le persone con parodontite hanno un rischio più alto di AD. Alcuni studi hanno dimostrato che la malattia delle gengive precede il MA, il che dissipa l'idea che i batteri siano un effetto del MA piuttosto che una causa, ha affermato Detke. I dati causali più importanti provengono da un topo modello di MA, ha detto. "Diversi studi dimostrano che se metti il Pg nella bocca di un topo, provoca tutti i segni del MA".

Gli studi hanno anche dimostrato che la maggior parte dei pazienti con MA ha Pg presenti nel cervello. In collaborazione con altri gruppi, il team di Detke ha confrontato campioni provenienti da banche del cervello di pazienti con MA e di controlli coetanei senza MA. Hanno scoperto che i pazienti con MA avevano una probabilità significativamente più alta, in termini statistici, di essere stati infettati dai Pg.

"Quasi il 100% dei campioni dei pazienti di MA presentava Pg e circa un terzo o forse il 40% dei cervelli di controllo aveva Pg", ha dichiarato Detke. Ha senso che alcuni individui senza MA abbiano l'infezione, poiché i segni patologici distintivi della malattia compaiono circa 20 anni prima dei sintomi clinici, ha dichiarato Detke.

Diversi fattori probabilmente determinano perché un individuo con Pg contrae il MA mentre un altro con l'agente patogeno no. Ad esempio, è possibile che alcuni individui abbiano una migliore barriera emato-encefalica o una migliore risposta immunitaria. "Questo è abbastanza comune nell'area delle malattie infettive", ha detto Detke, osservando che, mentre i batteri Helicobacter pylori sono strettamente collegati alle ulcere, solo circa il 10% di quelli con i batteri ha effettivamente un'ulcera.

Vantaggio cognitivo

Per lo studio, i ricercatori hanno sottoposto a test cognitivi un piccolo campione di soggetti con MA da lieve a moderato: 6 che assumevano COR388 (50 mg di farmaco orale due volte al giorno) e 3 che assumevano un placebo.

Uno di questi test ha esaminato il cambiamento dal basale a 28 giorni con il Mini-Mental State Exam (MMSE). Qui, i soggetti che assumevano COR388 avevano un miglioramento di circa 1 punto mentre quelli che assumevano placebo peggioravano di circa mezzo punto. Il miglioramento nel gruppo di trattamento ha quasi raggiunto la significatività statistica (P = .052). Inoltre, i risultati dello studio hanno mostrato tendenze benefiche in altri test cognitivi.

I ricercatori hanno anche esaminato i livelli ematici di RANTES, un biomarcatore infiammatorio chiave. I livelli di RANTES sono diminuiti di circa il 30% nel gruppo trattato (P <.01 vs placebo).

Hanno anche studiato i livelli nel liquido cerebrospinale (CSF) dei frammenti di ApoE, un indicatore dell'attività dei gingipain nel cervello. "Sappiamo che l'ApoE è suddiviso in frammenti nel cervello delle persone con MA e sappiamo che quei frammenti causano neuro tossicità", ha dichiarato Detke. Se il COR388 potesse influenzare i Pg, questo dovrebbe ridurre il numero di questi frammenti. Ancora una volta, gli investigatori hanno trovato una riduzione del 30% nei frammenti di ApoE del CSF nel gruppo MA (P <.05).

Il farmaco è stato ben tollerato negli studi di fase 1a/b con dose crescente singola e con dose multipla crescente. Ci sono stati solo alcuni effetti collaterali come mal di testa e vertigini, e questi sono stati lievi. Detke ha osservato che nel gruppo placebo sembrava esserci un tasso più elevato di effetti collaterali. "Questo farmaco punta una proteina batterica. Non dovrebbe e non sembra colpire nulla nel corpo umano, quindi ti aspetteresti che sia sicuro e abbia effetti collaterali minimi".

Il team di Detke sta contattando possibili collaboratori per cercare di determinare se il Pg è collegato a demenze diverse dal MA. "Questo è sicuramente possibile e lo stiamo esplorando", ha detto.

La società ha lanciato l'inibitore della fase 2/3 di GingipAIN (GAIN) per il trattamento del MA. Lo studio include 570 pazienti con MA da lieve a moderato (punteggio MMSE 12-22) in 100 siti negli Stati Uniti e in Europa. I soggetti sono stati assegnati in modo casuale al placebo o ad una dose bassa (40 mg due volte al giorno) o alta (80 mg due volte al giorno) di COR388, per 48 settimane, dopo di che ci sarà un seguito di sicurezza di 6 settimane.

"La dose da 40 mg produce livelli nell'uomo che sono paragonabili o leggermente superiori ai livelli ematici che hanno funzionato nei topi", ha detto Detke. "Abbiamo scelto 40 mg come dose minima di efficacia e quindi 80 mg dovrebbero produrre livelli ematici che sono almeno il doppio di quel livello, ma entrambe le dosi rientrano ancora nel range di sicurezza".

Sebbene lo studio non si stia iscrivendo [i partecipanti] in base alla presenza o all'assenza della parodontite, circa la metà dei siti includerà valutazioni dentali dei partecipanti, ha affermato Detke. I risultati dello studio GAIN sono attesi alla fine del 2021.

Nuovi percorsi

Alla richiesta di commentare questa nuova ricerca, Rebecca Edelmayer PhD, direttrice dell'impegno scientifico all'Alzheimer's Association, ha dichiarato che "è un nuovo modo di pensare" a proposito del trattamento del MA.

"Sta mettendo in evidenza alcune delle nuove strade, nuovi modi, che stiamo continuando a cercare di costruire, e promuove una pipeline di innovazione per sviluppare nuovi trattamenti per il MA", ha detto. Tuttavia, gran parte dei dati relativi a un legame batterico con il MA "è ancora molto preliminare" e "dobbiamo saperne di più", ha affermato la Edelmayer. "Abbiamo ancora bisogno di molte più prove per provare qualsiasi tipo di causalità".

Il ruolo degli agenti infettivi nel MA - compresi batteri e virus - è un argomento caldo nelle neuroscienze. L'AAIC 2019 ha ospitato ciò che gli organizzatori hanno definito "una discussione solida su questo argomento provocatorio emergente" e un relativo briefing con la stampa. Il panel comprendeva noti esperti del settore.

Mentre alcuni oratori concordano sul fatto che ci sono prove che suggeriscono che i microbi e/o i virus nel cervello possono innescare reazioni immunitarie legate all'accumulo di placche amiloidi e grovigli di tau, altri hanno suonato una nota cautelativa.

Uno di questi era Michael Heneka MD/PhD, professore di neuroscienze cliniche dell'Università di Bonn e del Centro tedesco per le malattie neurodegenerative. Heneka ha affermato che è necessario rispondere a diverse domande prima che le terapie antibatteriche siano testate nei pazienti.

"Ad esempio, è necessario determinare il preciso momento temporale nella patogenesi del MA in cui i batteri possono entrare nel cervello, poiché questi fenomeni possono presentare eventi solo in fase avanzata", ha affermato Heneka in un comunicato rilasciato dall'Alzheimer's Association. "Inoltre, rimane inafferrabile il modo in cui i batteri supererebbero la difesa immunitaria innata intrinseca delle microglia che di solito protegge il cervello da tale invasione".

La ricerca relativa al ruolo degli agenti infettivi nel MA "rafforza la complessità del MA" e sottolinea l'importanza della condivisione dei dati all'interno della comunità di ricerca, ha affermato sulla stampa Maria C. Carrillo PhD, responsabile scientifico dell'Alzheimer's Association. "Dobbiamo rovesciare ogni pietra", ha detto Carrillo, "nella vigorosa ricerca di migliori trattamenti, prevenzione e cura per il MA".