Iscriviti alla newsletter



Registrati alla newsletter (giornaliera o settimanale):
Ricevi aggiornamenti sulla malattia, gli eventi e le proposte dell'associazione. Il tuo indirizzo email è usato solo per gestire il servizio, non sarà mai ceduto ad altri.


Perché i farmaci di Alzheimer funzionano in laboratorio ma non nei pazienti?

Nel cervello dei malati di Morbo di Alzheimer (MA) si accumula una quantità tremenda di peptide amiloide-β (Aβ), un peptide di ~40 aminoacidi, e gli inibitori della γ-secretasi sono stati progettati per inibire l'attività enzimatica che lo produce.


Si credeva che gli inibitori della γ-secretasi, riducendo la produzione di Aβ, fossero in grado di trattare l'MA (la cosiddetta «ipotesi Aβ»). In realtà, sono stati condotti quasi 50 studi clinici su potenziali farmaci inibitori della γ-secretasi per l'MA o per diversi tipi di cancro e nessuno di loro ha avuto successo, tranne due che sono attualmente in corso.


Gli scienziati dell'Università di Osaka hanno scoperto che alcuni inibitori potenziali della γ-secretasi (gamma-secretasi), come il semagasestat, che sono stati usati in grandi studi clinici conclusi con un fallimento, non funzionano come veri inibitori, come previsto originariamente, ma al contrario causano l'accumulo di Aβ intraneuronale tossico.


Lo hanno dimostrato con un metodo originale che misura i prodotti intracellulari diretti della γ-secretasi. Il loro commento è che l'applicazione del loro metodo di valutazione può contribuire a sviluppare farmaci efficaci per l'MA. Lo studio è disponibile su Cell Reports e fornisce una spiegazione del motivo per cui le sperimentazioni cliniche per i farmaci dell'MA sono falliti e fanno nuova luce sulla discordanza tra i risultati preclinici e quelli clinici.


"L'Aβ si accumula nel cervello nelle prime fasi dell'MA", spiega Masayasu Okochi, assistente professore dell'Università di Osaka, esperto della malattia, che ha gestito il progetto. "La generazione di Aβ si basa sull'attività della presenilina / γ-secretasi che media la produzione cellulare di Aβ".


Delle promettenti serie di farmaci per l'MA facevano parte gli inibitori della γ-secretasi, come il semagasestat. Tuttavia, una sperimentazione clinica che è iniziata quasi 10 anni fa è stata fermata quasi subito poiché si è accertato non solo che il semagacestat non dà benefici, ma i pazienti che hanno ricevuto il farmaco hanno mostrato una esacerbazione dei sintomi rispetto al gruppo placebo. Questa constatazione ha messo un grande punto di domanda sull'«ipotesi Aβ».


Per comprendere questo risultato sorprendente, Okochi ha valutato se il semagacestat è realmente un inibitore della β-secretasi. In questo studio, lui e i colleghi hanno rivelato che in realtà il semagacestat non inibisce la funzione puntata, cioè la scissione eseguita dalla γ-secretasi (γ-cleavage). Ciò che ha permesso loro di acquisire questa scoperta inaspettata è il metodo originale usato dal team, che può misurare prodotti diretti della γ-secretasi (peptidi di 3/5 piccoli residui di aminoacidi chiamati «sottoprodotti-γ» o sottoprodotti-gamma).


Sorprendentemente, gli inibitori analoghi della γ-secretasi di stato non-transizione, compreso il semagasestat, non hanno diminuito, ma hanno aumentato i livelli di sottoprodotti-γ. Questo risultato ha infranto la convinzione che questi composti inibiscano veramente la funzione proteolitica della γ-secretasi e hanno indotto i ricercatori a 'guardare' all'interno dei neuroni per ulteriori valutazioni.


Come previsto dal livello più alto di sottoprodotti-γ, è stato trovato un accumulo di Aβ all'interno dei neuroni derivanti da cellule iPS umane e vari tipi di cellule coltivate, anche se il semagacestat ha effettivamente diminuito l'Aβ secreto, come riferito in precedenza. Questi risultati hanno suggerito a Okochi che il semagacestat non è in realtà un inibitore della γ-secretasi, e per questo nello studio usa il termine «pseudo-inibitore γ-secretasi». I test clinici del semagacestat tendevano a giudicare il farmaco in base alla secrezione di Aβ ma non dai sottoprodotti-γ, fatto che potrebbe spiegare perché gli pseudo-inibitori γ-secretasi sono stati ripetutamente classificati erroneamente.


"Abbiamo trovato che il tipo di dosaggio offre risultati diversi. Nel nostro dosaggio abbiamo trovato sottoprodotti-γ nella membrana cellulare. Il semagacestat può impedire il rilascio di sottoprodotti-γ dalla membrana, ma non la generazione di sottoprodotti-γ", ha detto Okochi, osservando che, ironia della sorte, in base alle sue conclusioni gli esperimenti clinici falliti confermano l'ipotesi Aβ.


"Credo che normalizzare la produzione e la secrezione di Aβ mediante l'affilatura della γ-secretasi è l'approccio giusto per curare l'MA. I nostri test suggeriscono che la terapia molecolare mirata dovrebbe essere accuratamente controllata da tutti gli angoli prima della sua applicazione agli studi clinici. La nuova funzione della γ-secretasi suggerita in questo studio richiede ulteriori analisi, che contribuiranno allo sviluppo di farmaci efficaci per l'MA e per diversi tipi di cancro", ha detto.

 

 

 


Fonte: Osaka University (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Shinji Tagami, Kanta Yanagida, Takashi S. Kodama, Mako Takami, Naoki Mizuta, Hiroshi Oyama, Kouhei Nishitomi, Yu-wen Chiu, Toru Okamoto, Takeshi Ikeuchi, Gaku Sakaguchi, Takashi Kudo, Yoshiharu Matsuura, Akio Fukumori, Masatoshi Takeda, Yasuo Ihara, Masayasu Okochi. Semagacestat Is a Pseudo-Inhibitor of γ-Secretase. Cell Reports, 2017; 21 (1): 259 DOI: 10.1016/j.celrep.2017.09.032

Copyright: Tutti i diritti di eventuali testi o marchi citati nell'articolo sono riservati ai rispettivi proprietari.

Liberatoria: Questo articolo non propone terapie o diete; per qualsiasi modifica della propria cura o regime alimentare si consiglia di rivolgersi a un medico o dietologo. Il contenuto non rappresenta necessariamente l'opinione dell'Associazione Alzheimer onlus di Riese Pio X ma solo quella dell'autore citato come "Fonte". I siti terzi raggiungibili da eventuali colelgamenti contenuti nell'articolo e/o dagli annunci pubblicitari sono completamente estranei all'Associazione, il loro accesso e uso è a discrezione dell'utente. Liberatoria completa qui.

Nota: L'articolo potrebbe riferire risultati di ricerche mediche, psicologiche, scientifiche o sportive che riflettono lo stato delle conoscenze raggiunte fino alla data della loro pubblicazione.


 

Notizie da non perdere

Meccanismo neuroprotettivo alterato dai geni di rischio dell'Alzheimer

11.01.2022 | Ricerche

Il cervello ha un meccanismo naturale di protezione contro il morbo di Alzheimer (MA), e...

Svolta per l'Alzheimer? Confermato collegamento genetico con i disturbi i…

26.07.2022 | Ricerche

Uno studio eseguito in Australia alla Edith Cowan University (ECU) ha confermato il legame tra Alzhe...

Rete nascosta di enzimi responsabile della perdita di sinapsi nell'Alzhei…

8.12.2020 | Ricerche

Un nuovo studio sul morbo di Alzheimer (MA) eseguito da scienziati dello Scripps Researc...

Sintomi visivi bizzarri potrebbero essere segni rivelatori dell'Alzheimer…

1.02.2024 | Ricerche

Un team di ricercatori internazionali, guidato dall'Università della California di San F...

Perché la tua visione può prevedere la demenza 12 anni prima della diagnosi

24.04.2024 | Ricerche

 

Gli occhi possono rivelare molto sulla salute del nostro cervello: in effetti, i p...

Sempre più giovani con Alzheimer e demenza: colpa delle tossine ambientali, me…

6.05.2020 | Denuncia & advocacy

È abbastanza straziante quando le persone anziane sviluppano condizioni di perdita di me...

Vecchio farmaco per l'artrite reumatoide suscita speranze come cura per l…

22.09.2015 | Ricerche

Scienziati dei Gladstone Institutes hanno scoperto che il salsalato, un farmaco usato per trattar...

Perché è importante la diagnosi precoce di demenza?

31.07.2020 | Esperienze & Opinioni

Vedere problemi di memoria nel tuo caro anziano può essere davvero spaventoso. Magari no...

La nostra identità è definita dal nostro carattere morale

24.06.2019 | Esperienze & Opinioni

Ti sei mai chiesto cos'è che ti rende te stesso? Se tutti i tuoi ricordi dovessero svani...

Smetti di chiederti se sei un bravo caregiver

3.07.2020 | Esperienze & Opinioni

Amare e prendersi cura di qualcuno con demenza può essere difficile. Forse, è una delle ...

Nuove case di cura: 'dall'assistenza fisica, al benessere emotivo�…

5.11.2018 | Esperienze & Opinioni

Helen Gosling, responsabile delle operazioni della Kingsley Healthcare, con sede a Suffo...

Variante della proteina che causa l'Alzheimer protegge dalla malattia

15.02.2021 | Ricerche

Le scoperte di un nuovo studio sul morbo di Alzheimer (MA), guidato da ricercatori dell...

L'Alzheimer è in realtà un disturbo del sonno? Cosa sappiamo del legame t…

28.02.2020 | Esperienze & Opinioni

Il morbo di Alzheimer (MA) è una forma di demenza che insorge quando c'è un accumulo di ...

Con l'età cala drasticamente la capacità del cervello di eliminare le pro…

31.07.2015 | Ricerche

Il fattore di rischio più grande per l'Alzheimer è l'avanzare degli anni. Dopo i 65, il rischio r...

Dott. Perlmutter: Sì, l'Alzheimer può essere invertito!

6.12.2018 | Ricerche

Sono spesso citato affermare che non esiste un approccio farmaceutico che abbia un'effic...

Gas xeno potrebbe proteggere dall'Alzheimer, almeno nei topi; previsti te…

30.01.2025 | Ricerche

Molti dei trattamenti perseguiti oggi per proteggere dal morbo di Alzheimer (MA) sono co...

Sciogliere il Nodo Gordiano: nuove speranze nella lotta alle neurodegenerazion…

28.03.2019 | Ricerche

Con un grande passo avanti verso la ricerca di un trattamento efficace per le malattie n...

Scienziati dicono che si possono recuperare i 'ricordi persi' per l…

4.08.2017 | Ricerche

Dei ricordi dimenticati sono stati risvegliati nei topi con Alzheimer, suggerendo che la...

Le cellule immunitarie sono un alleato, non un nemico, nella lotta all'Al…

30.01.2015 | Ricerche

L'amiloide-beta è una proteina appiccicosa che si aggrega e forma picco...

Alzheimer e le sue proteine: bisogna essere in due per ballare il tango

21.04.2016 | Ricerche

Per anni, i neuroscienziati si sono chiesti come fanno le due proteine ​​anomale amiloid...

Logo AARAssociazione Alzheimer OdV
Via Schiavonesca 13
31039 Riese Pio X° (TV)

Seguici su

 
enfrdeites

We use cookies

We use cookies on our website. Some of them are essential for the operation of the site, while others help us to improve this site and the user experience (tracking cookies). You can decide for yourself whether you want to allow cookies or not. Please note that if you reject them, you may not be able to use all the functionalities of the site.