Ricerche

La degenerazione lobare frontotemporale (FTLD) è un tipo di demenza caratterizzato da cambiamenti di personalità, disfunzioni del linguaggio e comportamento anormale.

Ha una insorgenza più precoce dell'Alzheimer, ed è associata ad un accumulo della proteina tau nelle cellule nervose interessate (neuroni).

Una ricerca giapponese guidata dall'Università di Nagoya ha ora rivelato che la perdita di interazione tra due proteine ​​leganti il RNA cambia il rapporto tra l'espressione di diverse forme della proteina tau, producendo il fenotipo FTLD nei topi, e che questo potrebbe essere invertito riequilibrando il tasso di tau. Lo studio è stato pubblicato su Cell Reports.

La proteina FUS legante il RNA è associata sia alla forma familiare che a quella sporadica di FTLD. I ricercatori hanno studiato altre proteine ​​che legano il complesso FUS nel nucleo e hanno scoperto che è il SFPQ, un altro regolatore del metabolismo dell'RNA, ad essere la chiave della formazione del complesso.

Sia FUS che SFPQ controllano il processo chiamato 'splicing alternativo' per il quale gli [[esoni]] di un gene sono uniti ad altri esoni o saltati del tutto per produrre diversi RNA messaggero e, di conseguenza, diverse versioni (isoforme) della stessa proteina. Lo splicing alternativo regolato da FUS / SFPQ del gene Mapt nell'esone 10 produce due differenti isoforme tau (4R-T e 3R-T) che sono di solito in equilibrio. Tuttavia, il team ha dimostrato che il silenziamento di FUS o SFPQ determina una sovrabbondanza di 4R-T rispetto alla 3R-T.

I ricercatori hanno generato topi privi di espressione di FUS o SFPQ in un'area del cervello importante per la memoria e la navigazione spaziale; l'ippocampo. Questi topi hanno esibito comportamenti anomali simili a quelli di FTLD. "Avevano anche un volume ridotto dell'ippocampo, perdita di cellule neuronali, e una minore crescita delle cellule nervose rispetto agli animali di controllo", dice il primo autore dello studio Shinsuke Ishigaki. "Fondamentalmente, i topi hanno mostrato un aumento dei livelli di una forma modificata di tau che è una caratteristica nota di FTLD e di altre malattie neurodegenerative".

Il team ha cercato di invertire questo fenotipo della malattia nei topi riequilibrando il rapporto 4R-T / 3R-T. "Ci siamo riusciti introducendo una breve sequenza di RNA per bloccare l'espressione di 4R-T", spiega l'autore corrispondente Gen Sobue. "Questo ha invertito la maggior parte dei cambiamenti associati alla FTLD che erano stati causati dal silenziamento di FUS o SFPQ".

I ricercatori hanno confermato che il legame tra FUS / SFPQ e la regolazione dell'isoforma tau esiste anche negli esseri umani, usando un modello di neuroni derivati ​​dalle cellule staminali umane e un mini-gene, fatto che implica un ruolo dello squilibrio dell'isoforma tau nello sviluppo della FTLD negli esseri umani.