Ricerche

I ricercatori del DZNE e del German Cancer Research Center (DKFZ) hanno analizzato campioni di tessuto dei topi per capire come agiscono due proteine ​​specifiche (CKAMP44 e TARP Gamma-8) nel centro della memoria del cervello.

Queste molecole, che hanno controparti simili nell'uomo, influiscono sulle connessioni tra le cellule nervose e influenzano la trasmissione dei segnali nervosi nell'ippocampo, un'area del cervello con un ruolo significativo nei processi di apprendimento e nella creazione dei ricordi. I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista Neuron.

La funzionalità del cervello dipende dalla comunicazione attiva tra le cellule nervose chiamate neuroni. A tal fine, i neuroni sono tessuti insieme in una fitta rete, dove si trasmettono costantemente i segnali tra loro. Tuttavia, i neuroni non formano contatti diretti l'uno con l'altro. Al contrario essi sono separati da uno spazio molto stretto, la sinapsi. Questo divario è colmato da «neurotrasmettitori», che trasportano i segnali nervosi da una cellula all'altra.

Stazioni di aggancio

Dei complessi molecolari specifici nel guscio esterno della cellula, i cosiddetti "ricettori", ricevono il segnale legandosi ai neurotrasmettitori. Questo genera un impulso elettrico nella cella destinata a riceverlo e quindi il segnale nervoso viene passato avanti, un neurone dopo l'altro.

In questo studio, un team guidato dal dottor Jakob von Engelhardt si è concentrato sui recettori AMPA che legano il neurotrasmettitore glutammato e sono particolarmente comuni nel cervello. "Abbiamo esaminato i recettori AMPA in una zona del cervello, che costituisce l'ingresso principale per l'ippocampo", spiega von Engelhardt, che lavora per il DZNE e il DKFZ. "L'ippocampo è responsabile dell'apprendimento e della formazione della memoria. Tra le altre cose, elabora e combina la percezione sensoriale. Ci samo quindi chiesti come è controllato il flusso di informazioni nell'ippocampo".

Un paio di aiutanti

Il gruppo di ricerca del dottor von Engelhardt si è specificamente focalizzato su due molecole proteiche: CKAMP44 e TARP Gamma-8. Queste proteine ​​sono presenti, insieme con i recettori AMPA, nelle cellule «granulari», che sono i neuroni che ricevono segnali da zone esterne all'ippocampo. Era già noto che queste proteine ​​formano complessi proteici con i recettori AMPA. "Ora abbiamo scoperto che esse hanno un'influenza significativa sul funzionamento dei recettori del glutammato. Ciascuno a suo modo, poichè chimicamente sono completamente diversi", dice il neuroscienziato. "Abbiamo chiarito che la capacità di una cellula nervosa di ricevere segnali non dipende esclusivamente dai recettori reali; CKAMP44 e TARP Gamma-8 sono altrettanto importanti. La loro funzione non può essere separata da quella dei recettori".

Questo è il risultato di un'analisi in cui i ricercatori hanno confrontato il tessuto cerebrale di topi con genotipo naturale al tessuto cerebrale di topi geneticamente modificati. I neuroni negli animali geneticamente modificati non erano in grado di produrre CKAMP44, TARP Gamma-8 oppure entrambi.

Effetto a lungo termine

I ricercatori hanno scoperto, tra le altre cose, che entrambe le proteine ​​promuovono il trasporto dei recettori del glutammato alla superficie cellulare. "Questo significa che influenzano la recettività della cellula nervosa ai segnali in arrivo", dice von Engelhardt.

Tuttavia, il numero di recettori e quindi la ricezione del segnale può essere alterata dall'attività neuronale. Il gruppo di von Engelhardt ha scoperto che, a questo riguardo, le molecole ausiliarie hanno effetti diversi: TARP Gamma-8 è essenziale per garantire che più recettori AMPA siano integrati nella sinapsi secondo un protocollo di induzione della plasticità, mentre CKAMP44 non ha alcun ruolo in questo contesto. "Le sinapsi alterano la loro comunicazione in base alla loro attività. Questa capacità è chiamata plasticità. Alcune delle modifiche in questione sono solo temporanee, altre possono durare più a lungo", spiega von Engelhardt. "TARP Gamma-8 influenza la plasticità a lungo termine, rendendo la cellula capace di rafforzare la comunicazione sinaptica per un periodo di tempo prolungato. Maggiore è il numero di recettori sul lato di ricezione della sinapsi, migliore è la connessione neuronale".

Il numero di recettori non cambia improvvisamente, ma rimane sostanzialmente stabile per un certo periodo di tempo. "Questa condizione può durare ore, giorni o anche di più. Questo effetto a lungo termine è essenziale per la creazione di ricordi. Possiamo ricordare le cose solo se le connessioni tra i neuroni subiscono un cambiamento duraturo", dice lo scienziato.

Sequenza veloce di segnali

Tuttavia, CKAMP44 e TARP Gamma-8 agiscono anche su periodi di tempo più brevi. Il team di ricerca ha scoperto che le molecole influenzano la velocità dei recettori AMPA di tornare ad uno stato ricettivo. "Se il glutammato è ancorato ad un recettore, serve qualche istante perchè il recettore possa reagire al neurotrasmettitore successivo. CKAMP44 allunga questo periodo. Al contrario TARP Gamma-8 aiuta il recettore a recuperare più in fretta", dice von Engelhardt.

Quindi CKAMP44 indebolisce temporaneamente la connessione sinaptica, mentre TARP Gamma-8 la rafforza. Attraverso l'interazione di queste proteine, la ​​sinapsi è in grado di sintonizzare la sua sensibilità ad un livello specifico. Questa condizione può durare da millisecondi a pochi secondi prima che la forza della connessione venga nuovamente adattata. Gli specialisti definiscono questa proprietà "plasticità a breve termine".

"Queste molecole, in ultima analisi, influenzano la qualità della reazione della cellula nervosa ad una rapida successione di segnali", lo scienziato riassume i risultati. "Tale firing (=invio di segnali) rapido permette alle reti neuronali di sincronizzare la loro attività, un processo comune nel cervello".

Delicato equilibrio

Con grande sorpresa dei ricercatori, si è scoperto che le due proteine ​​influenzano non solo la sinapsi, ma anche la forma delle cellule nervose. In assenza di tali molecole ausiliari, i neuroni hanno meno dendriti per stabilire un contatto con altre cellule nervose. "L'organismo può utilizzare le molecole CKAMP44 e TARP Gamma-8 per regolare le connessioni neuronali in vari modi", dice von Engelhardt. "Questa capacità dipende dall'equilibrio tra le parti, perchè in qualche misura hanno un effetto contrario. Il modo in cui i neuroni dell'ippocampo reagiscono ai segnali provenienti da altre regioni del cervello dipende quindi fortemente dalla presenza e dal rapporto di espressione di queste molecole".

Poiché le due molecole agiscono direttamente sulla struttura e la funzione delle sinapsi delle cellule granulari, Jakob von Engelhardt ritiene probabile che abbiano anche un'influenza sull'apprendimento e la memoria.

Fonte:  DZNE - German Center for Neurodegenerative Diseases  (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:  Konstantin Khodosevich, Eric Jacobi, Paul Farrow, Anton Schulmann, Alexandru Rusu, Ling Zhang, Rolf Sprengel, Hannah Monyer, Jakob von Engelhardt. Coexpressed Auxiliary Subunits Exhibit Distinct Modulatory Profiles on AMPA Receptor Function. Neuron, 2014; DOI: 10.1016/j.neuron.2014.07.004

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