Rigenerazione dei neuroni può aiutare in caso di Alzheimer

21 December 2013

Dei ricercatori della Penn State hanno sviluppato una tecnologia innovativa per rigenerare i neuroni funzionali dopo una lesione cerebrale e anche in sistemi modello usati per la ricerca sull'Alzheimer.

Gli scienziati hanno usato cellule di supporto del sistema nervoso centrale, le cellule gliali, per rigenerare neuroni sani e funzionali, che sono cruciali per la trasmissione dei segnali nel cervello.

Gong Chen, professore di biologia, cattedra Verne M. Willaman di Scienze della Vita alla Penn State, e leader del gruppo di ricerca, ha definito il metodo un importante passo avanti nel lungo cammino verso la riparazione del cervello. "Questa tecnologia può diventare un nuovo trattamento terapeutico per le lesioni traumatiche del cervello e del midollo spinale, per l'ictus, l'Alzheimer, il Parkinson e altri disturbi neurologici", ha detto Chen. La ricerca è stata pubblicata on-line il 19 dicembre dalla rivista Cell Stem Cell.

Quando il cervello è danneggiato da lesioni o malattie, spesso i neuroni muoiono o degenerano, ma le cellule gliali diventano più ramificate e numerose. Queste "cellule gliali reattive" inizialmente costituiscono un sistema di difesa per evitare che batteri e tossine invadano i tessuti sani, ma il processo alla fine forma delle cicatrici gliali che limitano la crescita dei neuroni sani.

"Un sito di lesione del cervello è come il luogo di un incidente d'auto", spiega Chen. "Le cellule gliali reattive sono come veicoli della polizia, ambulanze e camion dei pompieri che accorrono immediatamente; ma questi veicoli di soccorso possono causare problemi se ne rimangono troppi bloccati sulla scena. Il problema con le cellule gliali reattive è che spesso rimangono sul sito della lesione, formando una cicatrice gliale e impedendo ai neuroni di crescere di nuovo nelle zone ferite".

Così, diversi anni fa, il laboratorio di Chen ha testato nuovi modi di trasformare il tessuto cicatriziale gliale in tessuto neurale normale. "Nel sito della lesione ci sono più cellule gliali reattive e meno neuroni funzionali", ha detto Chen, "così abbiamo ipotizzato di poter convertire le cellule gliali della cicatrice in neuroni funzionali nel sito stesso di lesione nel cervello. Questa ricerca è stato ispirato dalla tecnologia di cellule staminali pluripotenti indotte (iPSCs), vincitrice del premio Nobel, sviluppata dal gruppo di Shinya Yamanaka, che ha mostrato come riprogrammare le cellule della pelle in cellule staminali".

Chen e il suo team hanno iniziato a studiare come le cellule gliali reattive rispondono a una specifica proteina, la NeuroD1, nota per la sua importanza nella formazione di cellule nervose nella zona dell'ippocampo del cervello adulto. Hanno ipotizzato che esprimere la proteina NeuroD1 nelle cellule gliali reattive nel sito di lesione potrebbe contribuire a generare nuovi neuroni, così come avviene nell'ippocampo. Per verificare questa ipotesi, il suo gruppo ha infettato cellule gliali reattive con un retrovirus che specifica il codice genetico per la proteina NeuroD1.

"Il retrovirus che abbiamo usato è carente di replica e quindi non è in grado di uccidere le cellule infettate, come altri virus presenti in natura", ha detto Chen. "Ancora più importante, un retrovirus può infettare solo le cellule in fase di divisione, come le cellule gliali reattive, ma non pregiudica i neuroni, rendendolo ideale per l'uso terapeutico con il minimo effetto collaterale sulle normali funzioni cerebrali".

In un primo test, Chen ed il suo gruppo hanno esaminato se le cellule gliali reattive possono essere convertite in neuroni funzionali dopo l'iniezione del retrovirus NeuroD1 nell'area della corteccia di topi adulti. Gli scienziati hanno scoperto che due tipi di cellule gliali reattive - le astrogliali a forma di stella e le gliali NG2 - vengono riprogrammate in neuroni entro una settimana dopo l'infezione con il retrovirus NeuroD1. "È interessante notare che le cellule astrogliali reattive sono riprogrammate in neuroni eccitatori, mentre le cellule NG2 sono riprogrammate sia in neuroni eccitatori che inibitori, rendendo possibile il raggiungimento di un equilibrio eccitazione-inibizione nel cervello dopo la riprogrammazione", ha detto Chen.

Il suo laboratorio ha anche eseguito test elettrofisiologici, che hanno dimostrato che i nuovi neuroni convertiti dal retrovirus NeuroD1 potrebbero ricevere segnali di neurotrasmettitori da altre cellule nervose, il che suggerisce che i neuroni appena convertiti si sono integrati con successo nei circuiti neurali locali.

In una seconda prova, Chen e il suo team hanno usato un modello di topo transgenico di Alzheimer, e hanno dimostrato che anche le cellule gliali reattive nel cervello malato del topo possono essere convertite in neuroni funzionali. Inoltre, il gruppo ha dimostrato che anche in topi con Alzheimer di 14 mesi di età (che corrisponde circa a 60 anni per l'uomo) l'iniezione del retrovirus NeuroD1 nella corteccia può comunque indurre un gran numero di neuroni neonati a riprogrammarsi partendo da cellule gliali reattive.

"Pertanto, la tecnologia di conversione che abbiamo dimostrato nel cervello dei topi può essere potenzialmente usata per rigenerare i neuroni funzionali in persone con Alzheimer", ha detto Chen.

Per garantire che il metodo di conversione da cellula gliale a neurone non sia limitata agli animali roditori, Chen e il suo gruppo hanno testato ulteriormente il metodo su cellule gliali umane coltivate. "Entro le tre settimane dall'espressione della proteina NeuroD1, abbiamo visto al microscopio che le cellule gliali umane si stavano reinventando. Hanno cambiato la forma da cellule gliali, piatte come un foglio, a neuroni normali con assone e rami dendritici", ha detto Chen. Gli scienziati hanno testato ulteriormente la funzione di questi neuroni umani neo-convertiti e hanno scoperto che, in effetti, erano in grado sia di emettere che di rispondere ai neurotrasmettitori.

"Il nostro sogno è quello di far diventare questo metodo di conversione in vivo una terapia utile per il trattamento di persone affette da lesioni neurali o disturbi neurologici", ha detto Chen. "Quello che ci motiva con passione per questa ricerca è l'idea che i pazienti di Alzheimer, che da tanto tempo non ricordano le cose, potrebbero iniziare ad avere nuovi ricordi dopo la rigenerazione di nuovi neuroni, come risultato di questo metodo di conversione in vivo, e che la vittima di un ictus che non riesce nemmeno a muovere le gambe potrebbe iniziare a camminare di nuovo".

Oltre a Chen hanno contribuito a questa ricerca Ziyuan Guo, Zhang Lei, Zheng Wu, Yuchen Chen e Wang Fan, tutti della Penn State. Il finanziamento è arrivato dalla Penn State e dal National Institutes of Health.

Fonte: Penn State.

Riferimenti: Ziyuan Guo, Lei Zhang, Zheng Wu, Yuchen Chen, Fan Wang, Gong Chen. In Vivo Direct Reprogramming of Reactive Glial Cells into Functional Neurons after Brain Injury and in an Alzheimer’s Disease Model. Cell Stem Cell, 2013; DOI: 10.1016/j.stem.2013.12.001

Pubblicato in news.psu.edu (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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