Una svolta molecolare sbagliata conduce al diabete tipo 2

21 December 2013

Le risorse di elaborazione dell'Argonne National Laboratory del Dipartimento di Energia (DOE) degli Stati Uniti hanno aiutato dei ricercatori a capire meglio come delle proteine falliscono di ripiegarsi, creando strutture che danneggiano i tessuti e portano al diabete di tipo 2.

Le strutture, chiamate fibrille amiloidi, sono implicate anche in malattie neurodegenerative come l'Alzheimer e il Parkinson, e nelle malattie da prioni come la Creutzfeldt-Jacob e la malattia della mucca pazza.

I risultati individuano un passo intermedio critico nel percorso chimico che porta alla formazione di fibrille amiloidi. Avendo individuato il nuovo colpevole, il lavoro futuro potrebbe stabilire un eventuale trattamento, come la progettazione di un inibitore che interferisce con il percorso nocivo. I risultati contribuiscono anche a riconciliare precedenti dati provenienti da altri laboratori che fino ad ora sembravano contraddittori.

Una fibrilla amiloide è una struttura di grandi dimensioni composta da proteine mal ripiegate. Tali fibrille formano placche, o aree di danno tissutale, che i ricercatori possono osservare con i microscopi. Si ritiene che le fibrille nascano quando le proteine deviano dalla loro normale struttura 3D e assumono invece uno stato mal ripiegato che tende a raggrupparsi. Come pezzi di un puzzle, le proteine sono utili solo quando hanno la forma corretta. E poiché le fibrille che tali proteine formano quando sono mal ripiegate sono forti, gli scienziati ritengono che la speranza non risieda in primo luogo nel loro smantellamento, ma nel prevenire gli errori di piegamento.

I ricercatori hanno usato due approcci principali per identificare la fase intermedia e capire il percorso. Martin Zanni, professore della University of Wisconsin-Madison, ha usato una tecnica sofisticata che si basa sulla spettroscopia infrarossa 2-D per seguire la sequenza di eventi nelle reazioni chimiche che portano alla formazione di fibrille. La sua tecnica è in grado di misurare processi estremamente veloci su campioni molto piccoli.

Quindi Juan de Pablo e Chi-Cheng Chiu, dell'Institute for Molecular Engineering all'Università di Chicago, hanno interpretato i risultati di Zanni con i dati di simulazione molecolare per arrivare ad un quadro completo dei primi eventi che portano alla formazione di amiloide.

De Pablo e Chiu hanno usato Intrepid, un sistema informatico IBM Blue Gene/P dell'Argonne Leadership Computing Facility (ALCF), e le risorse del Research Computing Center dell'Università di Chicago. De Pablo e Chiu hanno composto, eseguito e interpretato le simulazioni al computer su larga scala del percorso delle azioni, ed i risultati hanno fornito un modello essenziale dei passaggi molecolari coinvolti nella reazione. "Usare solo uno dei due metodi sarebbe stato come correre una gara con una gamba sola", ha detto de Pablo. "Combinando calcolo e sperimentazione, possiamo trovare risposte più rapide e più affidabili".

Insieme, i ricercatori hanno trovato una intera fase che mancava, e la cui assenza aveva alimentato la confusione. Uno studio precedente aveva indicato che il passaggio intermedio é una zona a ciclo floscio formata da proteine, che non sembra compatibile con le fibrille dure e dannose che invece risultano alla fine. I ricercatori credevano che le fibrille provenissero da una struttura rigida chiamata foglio-β. Invece i nuovi dati mostrano che entrambe le strutture si creano quando cambia la reazione nel tempo. I fogli-β rigidi transitori si formano, poi si trasformano in cicli flosci di proteine, che alla fine prendono la forma di più fogli-β. I fogli-β finali si legano insieme e si impilano fino a formare le fibrille dannose.

Obiettivo dell'attenzione sarà ora il nuovo passaggio intermedio. Con più dati, i ricercatori potrebbero progettare un farmaco inibitore che si leghi alla proteina incriminata, bloccando la molecola e fermando la progressione del percorso. Per il seguito, de Pablo intende saperne di più sulla proteina intermedia particolare implicata nel diabete di tipo 2. Egli ha esaminato le unità di base e i piccoli aggregati costituiti da due, o al massimo tre, molecole. "Ora abbiamo bisogno di capire come questi piccoli aggregati sconvolgono le membrane delle cellule", ha detto. "Vogliamo anche decifrare come la fibrilla cresce da un piccolo nucleo".

Per farlo, si sta spingendo in avanti programmando di indagare i sistemi più grandi, usando di più il potere del supercalcolo. Ha avuto di recente la disponibilità di altro tempo di calcolo sull'IBM Blue Gene/Q di Argonne, chiamato Mira, la nuova risorsa a disposizione degli utenti dell'ALCF. Mira è un computer da 10-petaflops: può elaborare 10 mila miliardi di operazioni in virgola mobile al secondo.

De Pablo, Zanni ed i loro collaboratori applicheranno il metodo di questo studio anche alla determinazione dei passaggi intermedi di malattie diverse dal diabete di tipo 2, comprese le malattie neurodegenerative come l'Alzheimer. Gli scienziati attribuiscono più di 20 malattie umane alla formazione di fibrille amiloidi. In ciascuna malattia, il misfolding [errato piegamento] di una specifica proteina (una diversa in ogni malattia) è ciò che innesca il foglio-β intermedio problematico.

"Vogliamo capire le origini più ampie del problema del misfolding e dell'aggregazione", ha detto de Pablo, "cosa che possiamo fare cercando in una vasta gamma di molecole associate a diverse malattie. L'obiettivo finale è rispondere ad alcune domande fondamentali: quali sono i primi stadi degli eventi del misfolding e dei piccoli aggregati che si formano? Come si formano? E come possiamo progettare inibitori per impedire loro di formarsi?"

I risultati sono descritti in un articolo pubblicato l'11 Novembre in Proceedings of the National Academy of Sciences. Hanno contribuito alla ricerca anche gli scienziati della University of California-Irvine e della State University of New York a Stony Brook. Il supporto per questa ricerca è stato fornito dalla National Science Foundation e dal National Institutes of Health.

Fonte: DOE/Argonne National Laboratory.

Riferimenti: L. E. Buchanan, E. B. Dunkelberger, H. Q. Tran, P.-N. Cheng, C.-C. Chiu, P. Cao, D. P. Raleigh, J. J. de Pablo, J. S. Nowick, M. T. Zanni. Mechanism of IAPP amyloid fibril formation involves an intermediate with a transient -sheet. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013; 110 (48): 19285 DOI: 10.1073/pnas.1314481110

Pubblicato da Jen Salazar in anl.gov (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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