Frammento di anticorpo combatte efficacemente l'Alzheimer nei topi

26 October 2013

Dei topi modello di Alzheimer sono stati trattati con successo con un frammento di anticorpo progettato da ricercatori del Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare della Università Autonoma di Barcellona (UAB).

Un'iniezione addominale e dopo solo cinque giorni gli animali sono migliorati nella memoria e nella capacità di apprendimento come risultato di quantità ridotte di aggregati di tossine e di un numero maggiore di neuroni. La ricerca è stata pubblicata in tre articoli nell'ultima edizione della rivista mAbs.

Dei ricercatori dell'Unità di Bioscienze del Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare, in collaborazione con l'Istituto di Neuroscienze (INC) dell'UAB, hanno condotto esperimenti con i topi, iniettando un frammento di un anticorpo specifico contro aggregati solubili del peptide A, responsabile della tossicità e della morte cellulare caratteristica dell'Alzheimer. Sono stati osservati effetti benefici a livello comportamentale, cellulare e molecolare cinque giorni dopo la somministrazione di una dose intraperitoneale.

Fin da quando è stato descritto il primo caso di Alzheimer, la malattia è stata associata alla presenza di depositi insolubili chiamati placche amiloidi. Tuttavia, negli ultimi dieci anni i ricercatori hanno potuto concludere che la caratteristica morte neuronale della malattia non è dovuta alla presenza di queste placche ma alla tossicità degli aggregati solubili che le precedono (e chiamati oligomeri), formati dal peptide A.

L'immunoterapia, che consiste nell'uso di anticorpi per trattare la malattia, si sta rivelando uno strumento incoraggiante nel trattamento di alcuni tipi di cancro ed è stata usata anche in studi per trattare l'Alzheimer. Tuttavia, la sperimentazione clinica, che ha usato in gran parte la vaccinazione passiva per trattare l'Alzheimer (con l'anticorpo bapineuzumab) è stata interrotta nel 2012 durante la sua ultima fase di sperimentazione a causa degli effetti avversi del trattamento. Molti scienziati ritengono che gli effetti fossero il risultato della somministrazione di anticorpi completi, che producono infiammazione nel cervello. Per questo motivo, si sono proposti di somministrare frammenti di anticorpi, ritenuti molto più sicuri.

Il gruppo di ricerca diretto dalla Dott.ssa Sandra Villegas, dell'Unità di Scienze Biologiche del Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare della UAB, ha quindi progettato un frammento anticorpale ricombinante (chiamato scFv-h3D6: Frammento variabile a catena singola), un derivato del bapineuzumab, che contiene solo la parte attiva che combatte l'agente eziologico della malattia: i domini dell'anticorpo responsabili dell'unione degli oligomeri Aβ.

Gli scienziati hanno osservato come, nelle colture di cellule umane, questo frammento anticorpale protegga dalla morte cellulare e hanno descritto il meccanismo molecolare con cui questo frammento anticorpale rimuove gli oligomeri Aβ che causano la malattia. Nell'ultima edizione di mAbs (anticorpi monoclonali), una rivista specializzata in immunoterapia, il gruppo di ricerca ha pubblicato tre articoli che dimostrano i benefici del trattamento con il frammento anticorpale scFv-h3D6 nei topi, e hanno riprogettato la molecola per renderla ancora più efficiente.

I topi provengono dalla colonia 3xTg-AD, sono modelli animali di Alzheimer forniti dalla Dott.ssa Lydia Giménez-Llort dell'Istituto di Neuroscienze della UAB. I ricercatori hanno osservato come una sola iniezione nell'addome dell'animale e dopo solo cinque giorni, i topi hanno migliorato la capacità di ricordare e di apprendere, oltre ad aver diminuito il livello di ansia.

A livello molecolare, i ricercatori hanno dimostrato due fatti importanti: primo, il nuovo trattamento elimina dalla corteccia cerebrale gli oligomeri del peptide A, gli elementi che causano la malattia, e secondo, tale eliminazione è legata alla ripresa dei livelli di alcune apolipoproteine sospettate di essere gli eliminatori naturali dell'aggregazione del peptide Aβ. Lo studio di queste apolipoproteine è stato condotto in collaborazione con il Dott. Jose L. Sánchez-Quesada, dell'Istituto di Ricerca dell'Ospedale di Sant Pau.

Anche i risultati degli studi a livello cellulare sono molto incoraggianti. Oltre a dimostrare che nei topi giovani malati la morte neuronale è presente anche nel cervelletto, gli scienziati dell'UAB hanno osservato che il frammento di anticorpo protegge i neuroni, sia pienamente nelle zone meno colpite, che parzialmente nelle zone particolarmente colpite.

Con l'obiettivo di migliorare la molecola, soprattutto per quanto riguarda il tempo che rimane nel flusso sanguigno, il gruppo dell'UAB ha riprogettato la molecola sulla base di un modello molecolare sviluppato in collaborazione con il Dott. Baldo Oliva dell'UPF-IMIM.

Le mutazioni introdotte aumentano del 25% la stabilità termodinamica e diminuiscono la tendenza ad aggregarsi a circa 4°C, caratteristiche che aumentano chiaramente il potere terapeutico del frammento scFv-h3D6 nel trattamento dell'Alzheimer.

Non solo, ma la ri-progettazione che gli scienziati hanno pubblicato può anche essere utile per altri frammenti di anticorpi prodotti da altri laboratori, con l'obiettivo di trovare trattamenti efficaci per diverse malattie.

Fonte: Universitat Autònoma de Barcelona.

Riferimenti:

Lydia Giménez-Llort, Geovanny Rivera-Hernández, Marta Marin-Argany, José L. Sánchez-Quesada and Sandra Villegas. Early intervention in the 3xTg-AD mice with an amyloid β-antibody fragment ameliorates first hallmarks of Alzheimer disease. mAbs, October 2013 DOI:10.4161/mabs.25424
Gisela Esquerda-Canals, Joaquim Marti, Geovanny Rivera-Hernández, Lydia Giménez-Llort and Sandra Villegas. Loss of deep cerebellar nuclei neurons in the 3xTg-AD mice and protection by an anti-amyloid β antibody fragment. mAbs, October 2013 DOI:10.4161/mabs.25428
Geovanny Rivera-Hernández, Marta Marin-Argany, Bernat Blasco-Moreno, Jaume Bonet, Baldo Oliva and Sandra Villegas. Elongation of the C-terminal domain of an anti-amyloid β single-chain variable fragment increases its thermodynamic stability and decreases its aggregation tendency. mAbs, October 2013 DOI:10.4161/mabs.25382

Pubblicato in uab.es (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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