Ricercatori del Massachusetts General Hospital (MGH) e della Duke University hanno identificato le mutazioni genetiche che sembrano essere alla base di una sindrome rara ma devastante, combinando problemi riproduttivi con l'atassia cerebellare - la mancanza di coordinazione muscolare - e la demenza.
In un articolo che apparirà il 23 maggio sul New England Journal of Medicine e on-line anche prima, i ricercatori descrivono la scoperta di mutazioni in uno o entrambi i due geni coinvolti in un processo cellulare chiamato ubiquitinazione nei membri colpiti di cinque famiglie non imparentate.
"Questo studio mette in evidenza, per la prima volta, l'importanza del sistema ubiquitina in una sindrome caratterizzata da atassia e ipogonadismo ipogonadotropo, problemi riproduttivi causati da segnalazioni anomale del cervello o della ghiandola pituitaria", scrive Stephanie Seminara (foto), MD, della Reproductive Endocrine Unit nel Reparto di Medicina del MGH, co-autore senior del rapporto. "Dimostra inoltre come, combinando della sana genomica con saggi funzionali dettagliati, si possa sbloccare una complessa architettura genetica".
L'atassia cerebellare, causata da lesioni nella parte del cervello responsabile del coordinamento e dell'equilibrio, può iniziare con delle difficoltà a camminare o a parlare e progredisce fino alla completa disabilità di tali funzioni. Sono stati identificati i geni associati a diverse sindromi caratterizzate da atassia, ma nessuno era finora stato associato alla rara combinazione di atassia e difetto riproduttivo, descritta per la prima volta più di 100 anni fa. Diversi di questi pazienti sono stati indirizzati alla Reproductive Endocrine Unit del MGH, compresa una famiglia palestinese con diversi membri colpiti, che ha anche sviluppato la demenza.
La Seminara rileva che, mentre atassia e ipogonadismo ipogonadotropo possono avere singolarmente diverse cause genetiche possibili, la combinazione di entrambe le condizioni è così rara che è più probabile che sia causata da mutazioni in un particolare gene o geni correlati. In collaborazione con i ricercatori del Center for Human Disease Modeling della Duke (diretto da Nicholas Katsanis, PhD, co-autore senior dell'articolo su NEJM) il suo team ha condotto il sequenziamento del DNA dell'intero esoma da un membro della famiglia palestinese colpito. Tale analisi ha scoperto varianti rare in entrambe le copie di 13 geni, e due di queste varianti sono state rinvenute anche in campioni provenienti da due fratelli affetti del paziente, ma non in diversi membri della famiglia non colpiti.
Entrambi i geni mutati sono coinvolti nell'ubiquitinazione, un processo per cui le proteine cellulari sono marcate per la degradazione da una proteina chiamata ubiquitina. Uno di essi (RNF216) codifica un enzima che si attacca alla proteina ubiquitina, l'altro (OTUD4) codifica una proteina che rimuove l'ubiquitina. I ricercatori hanno quindi sequenziato entrambe queste proteine nei campioni provenienti da altri nove individui affetti da sette diverse famiglie. Essi hanno scoperto che uno di quegli individui aveva due differenti mutazioni al RNF216, altri 4 (2 nella stessa famiglia) avevano mutazioni in una singola copia di quel gene, ma nessuno aveva versioni di OTUD4 mutate.
Tutti gli individui con mutazioni al RNF216 avevano anamnesi simili, caratterizzate da una mancanza di normale secrezione ormonale, atassia progressiva e demenza, e tutti quelli con mutazioni in entrambi i geni sono morti tra i 30 e i 50 anni. Gli studi di neuroimaging hanno rivelato anomalie simili nel cervello - compresa l'atrofia del cervelletto e della corteccia - di soggetti con mutazioni al RNF216. I quattro individui studiati senza mutazioni al RNF216 hanno storie molto diverse, con sintomi meno gravi.
Per avere un quadro migliore delle conseguenze funzionali delle mutazioni in questi due geni, i ricercatori ne hanno interrotto l'espressione in pesci-zebra e hanno scoperto che, bloccando sia il RNF216 che il OTUD4, si causa disorganizzazione nel cervelletto e si riduce la dimensione degli occhi e di una porzione del mesencefalo. Le alterazioni sono state ancora maggiori quando sono stati bloccati entrambi i geni, ma sono state eliminate inducendo la produzione delle proteine pertinenti mediante l'introduzione del corrispondente RNA umano.
"La presenza di mutazioni al RNF216 in diverse famiglie spiega chiaramente la causa di questa sindrome, ma trovare mutazioni dell'OTUD4 in una sola famiglia ne rende certo l'effettivo contribuito alla malattia o solo una presenza casuale", dice Katsanis. "Il lavoro sul pesce-zebra ha fornito la prova fondamentale che entrambi i geni funzionano in un percorso comune, dal momento che bloccandone uno qualsiasi si producono effetti simili. Ed il fatto che il blocco di entrambi i geni abbia avuto un effetto sinergico è una ulteriore prova dell'operatività dei due geni sullo stesso percorso e del contributo delle mutazioni dell'OTUD4 a questa sindrome".
Anche se è tuttora sconosciuto il modo esatto in cui queste mutazioni portano ai sintomi osservati in questi individui, i ricercatori osservano che l'identificazione di questi geni potrebbe un giorno portare a terapie (che comprendono potenzialmente farmaci attualmente in fase di sviluppo per altri disturbi che coinvolgono l'ubiquitinazione, come il Parkinson) e permettere l'analisi genetica e la consulenza alle famiglie colpite. Sperano anche di indagare se mutazioni meno gravi in questi geni possono contribuire alla presenza di atassia, demenza o ipogonadismo in isolamento.
La Seminara è assistente professore di Medicina alla Harvard Medical School, e Katsanis è Professore "Jean e George W. Brumley" di Biologia Cellulare e Pediatria al Medical Center della Duke University. Co-autori principali dell'articolo su NEJM sono David Margonin, MD, PhD, Dipartimento di Neurologia del MGH; Maria Kousi, PhD, Duke Center for Human Disease Modeling; e Yee-Ming Chan, MD, PhD, Reproductive Endocrine Unit del MGH e Ospedale dei bambini di Boston. Lo studio è stato finanziato dal National Institute for Child Health and Human Development e dal National Institutes of Health.
Fonte: Duke Medicine, via Newswise.
Riferimento: David H. Margolin, Maria Kousi, Yee-Ming Chan, Elaine T. Lim, Jeremy D. Schmahmann, Marios Hadjivassiliou, Janet E. Hall, Ibrahim Adam, Andrew Dwyer, Lacey Plummer, Stephanie V. Aldrin, Julia O'Rourke, Andrew Kirby, Kasper Lage, Aubrey Milunsky, Jeff M. Milunsky, Jennifer Chan, E. Tessa Hedley-Whyte, Mark J. Daly, Nicholas Katsanis, Stephanie B. Seminara. Ataxia, Dementia, and Hypogonadotropism Caused by Disordered Ubiquitination. New England Journal of Medicine, 2013; : 130508140047000 DOI: 10.1056/NEJMoa1215993.
Pubblicato in Science Daily il 8 Maggio 2013 (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.
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