Ricerche

Uno studio clinico svolto alla Wake Forest University di Winston-Salem (Nord Carolina/USA), pubblicato su Alzheimer's & Dementia, mostra che due farmaci ampiamente disponibili, il farmaco per il diabete empagliflozin (Jardiance) e l’insulina intranasale, migliorano in modo sicuro la salute del cervello nelle persone con lieve deterioramento cognitivo e con morbo di Alzheimer (MA) precoce. Questa è la prima volta che l'empagliflozin è stato testato su pazienti non diabetici affetti da MA e i risultati mostrano effetti promettenti sulla memoria, sulla salute del cervello e sul flusso sanguigno cerebrale.

La ricerca affronta una lacuna terapeutica critica per i pazienti con MA. Sebbene i farmaci anti-amiloide recentemente approvati rappresentino un progresso, i loro benefici sono modesti e non sono disponibili per molti pazienti a causa degli effetti collaterali e delle controindicazioni mediche. Inoltre, non affrontano i problemi metabolici e vascolari a monte che guidano la progressione della malattia o aiutano a ripristinare la funzione cerebrale dopo che si è verificato un danno.

"Il nostro studio suggerisce che puntare il metabolismo può cambiare il corso del MA", ha affermato Suzanne Craft PhD, capo ricercatrice, prof.ssa di medicina e direttrice del Wake Forest Alzheimer's Disease Research Center. "Per la prima volta, abbiamo scoperto che l'empagliflozin, un farmaco consolidato per il diabete e il cuore, ha ridotto i marcatori di lesioni cerebrali ripristinando nel contempo il flusso sanguigno in regioni cruciali del cervello. Abbiamo anche confermato che la somministrazione di insulina direttamente al cervello con un dispositivo recentemente convalidato migliora la cognizione, la salute neurovascolare e la funzione immunitaria. Insieme, questi risultati evidenziano il metabolismo come una nuova potente frontiera nel trattamento del MA".

Lo studio, durato 4 settimane, ha arruolato 47 anziani (età media 70 anni) con lieve deterioramento cognitivo o con MA iniziale. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere la sola insulina intranasale, il solo empagliflozin, entrambi i farmaci insieme o un placebo. Entrambi i farmaci si sono rivelati sicuri e ben tollerati; gli effetti collaterali legati al trattamento erano lievi e simili in tutti i gruppi. I partecipanti hanno riscontrato che il dispositivo per l'insulina nasale è altamente utilizzabile (4,6 su 5,0) e i tassi di conformità hanno superato il 97% per entrambi i farmaci durante lo studio.

I risultati hanno rivelato benefici diversi per ciascun farmaco. L’insulina intranasale ha migliorato le prestazioni nei test cognitivi sensibili che rilevano la memoria precoce e i cambiamenti del pensiero. Le scansioni cerebrali hanno mostrato che il trattamento con insulina ha aumentato l’integrità strutturale delle connessioni della sostanza bianca e ha modificato i modelli di flusso sanguigno nelle regioni critiche per la memoria. Il trattamento ha anche ridotto il GFAP del plasma, un marcatore della disfunzione degli astrociti (cellule di supporto che mantengono connessioni sane tra i vasi sanguigni e le cellule cerebrali) che è elevata nel MA.

L'empagliflozin ha avuto effetti diversi. Il farmaco ha abbassato significativamente la tau del liquido cerebrospinale, una proteina che forma grovigli tossici nel cervello nei pazienti con MA. Ha inoltre ridotto la neurogranina e i marcatori vascolari legati alla progressione della malattia e ha modificato il flusso sanguigno nelle regioni chiave del cervello. L'empagliflozin ha anche aumentato il colesterolo HDL, dimostrando che i suoi effetti metabolici benefici funzionano anche nei pazienti non diabetici.

Entrambi i farmaci hanno influenzato molteplici proteine ​​immunitarie e infiammatorie nel liquido cerebrospinale e nel sangue. I cambiamenti suggeriscono che i farmaci aiutano ad attivare le risposte immunitarie protettive riducendo l’infiammazione dannosa. L’insulina intranasale ha colpito in particolare le proteine ​​coinvolte nel plesso nasale-olfattivo, un percorso scoperto di recente che collega il sistema di eliminazione dei rifiuti del cervello al sistema immunitario in tutto il corpo.

I farmaci funzionano in modo diverso ma puntano problemi sovrapposti. L'empagliflozin, originariamente sviluppato per il diabete, migliora il modo in cui il corpo elabora il glucosio e il sodio. Ciò porta a una migliore sensibilità all’insulina e alla salute vascolare in tutto il corpo e nel cervello. Il farmaco riduce anche lo stress ossidativo e l’infiammazione migliorando al tempo stesso il modo in cui i mitocondri producono energia nelle cellule.

L’insulina intranasale usa un dispositivo di somministrazione di precisione per inviare l’insulina direttamente nel cervello attraverso il naso, bypassando il flusso sanguigno. Una volta lì, l’insulina attiva i recettori in tutto il cervello che mantengono sane le sinapsi, supportano la funzione dei vasi sanguigni, mantengono l’integrità della sostanza bianca e regolano le risposte immunitarie. Precedenti studi hanno dimostrato che dosi più basse di insulina intranasale preservano il metabolismo del glucosio nel cervello e rallentano il danno alla sostanza bianca nell’arco di 12 mesi.

Lo studio ha impiegato dosi di insulina più elevate rispetto agli studi precedenti (160 UI al giorno contro 40-80 UI) somministrate attraverso un sistema di pompa a cartuccia sviluppato da Aptar Pharma e convalidato in precedenti studi di scansione cerebrale. Questo dispositivo fornisce una somministrazione precisa e affidabile alle regioni del cervello coinvolte nella memoria e nella cognizione. L'empagliflozin è stato somministrato alla dose giornaliera standard di 10 mg tipica delle condizioni cardiovascolari negli adulti non diabetici.

Le persone con MA hanno spesso resistenza all’insulina nel cervello insieme a problemi vascolari che riducono il flusso sanguigno e l’apporto di nutrienti. Queste rotture metaboliche e vascolari accelerano l’accumulo di placche amiloidi e grovigli di tau, impedendo al cervello di eliminare queste proteine ​​tossiche. Entrambi i farmaci testati in questo studio mirano a risolvere questi problemi a monte.

"Abbiamo in programma di usufruire di questi risultati promettenti con studi più ampi e più lunghi su persone con MA precoce e preclinica", ha detto la Craft. "Poiché l'empagliflozin o l'insulina intranasale hanno migliorato i grovigli tau, la cognizione, la salute neurovascolare e la funzione immunitaria, riteniamo che questi trattamenti potrebbero offrire un reale potenziale terapeutico, sia da soli che in combinazione con altre terapie per il MA".

Gli effetti complementari dei due farmaci potrebbero renderli preziosi complementi agli approcci terapeutici combinati. Poiché entrambi i farmaci sono già approvati dalla FDA per altre condizioni con profili di sicurezza ben consolidati, potrebbero raggiungere i pazienti più velocemente di quanto farebbero farmaci completamente nuovi.