Ricerche

Ricercatori della UCSF creano mappe (tipo Google Maps) dei movimenti della tau nel cervello dei pazienti di Alzheimer.

Sappiamo da tempo che il morbo di Alzheimer (MA) colpisce in modo diverso le varie regioni cerebrali e che la tau - una proteina nota per funzionare male - ha un ruolo importante nella malattia. Di norma, la tau aiuta a stabilizzare i neuroni, ma nel MA, inizia a piegarsi male e si aggroviglia nei neuroni. Si diffonde in tutto il cervello formando gruppi tossici che compromettono la funzione neuronale e che, alla fine, portano alla morte delle cellule.

Le aree cerebrali come la corteccia entorinale e l'ippocampo soccombono presto ai grovigli tau, mentre altre aree, come le cortecce sensoriali primarie, rimangono resilienti alla malattia. Cercando di capire meglio questa vulnerabilità selettiva (SV) o resilienza selettiva (SR) al MA, i ricercatori hanno guardato gli studi di associazione genetica e di transgenica per identificare i geni di rischio del MA. Ma la ricerca passata non ha mostrato un chiaro legame tra la posizione dei fattori di rischio genetico e la patologia tau associata.

Ora, un nuovo studio condotto da ricercatori della UC San Francisco ha fatto un salto verso la risposta a questa domanda, combinando scansioni cerebrali, genetica e modellazione matematica avanzata in una nuova potente prospettiva. Lo studio, pubblicato su Brain, mostra diversi percorsi distinti con cui i geni di rischio conferiscono vulnerabilità o resilienza nel MA, introducendo un modello di diffusione della malattia chiamato 'modello esteso di diffusione della rete' (eNdM, extended Network Diffusion Model).

I ricercatori hanno applicato questo modello a scansioni cerebrali di 196 individui in varie fasi di MA. Hanno sottratto ciò che il modello prevedeva da ciò che vedevano nelle scansioni. I residui, chiamati 'tau residuale', puntavano ad aree in cui qualcos'altro, oltre alle connessioni cerebrali, influenza l'accumulo di tau; in questo caso, i geni.

Usando le mappe di espressione genica del cervello dall'Allen Human Brain Atlas, i ricercatori hanno testato il grado in cui i geni di rischio di MA spiegano i modelli della tau, sia attuale che residuale. Ciò ha permesso loro di separare gli effetti genetici che agiscono con o indipendentemente dal cablaggio del cervello.

"Pensiamo al nostro modello come Google Maps per la tau", ha dichiarato l'autore senior dello studio Ashish Raj PhD, professore di radiologia e scansione biomedica dell'UCSF. "Esso prevede dove probabilmente la proteina andrà dopo, usando i dati di connessione cerebrale del mondo reale di persone sane".

Ribaltata la visione tradizionale di come si muove la tau nel cervello

Il team di studio ha scoperto quattro distinti tipi di geni in base a quanto e come erano predittivi della tau:

1. Vulnerabilità allineata alla rete (Network-Aligned Vulnerability), geni che aumentano la diffusione di tau lungo il cablaggio del cervello;
2. Vulnerabilità indipendente dalla rete (Network-Independent Vulnerability), geni che promuovono l'accumulo di tau in modi non correlati alla connettività;
3. Resilienza allineata alla rete (Network-Aligned Resilience), geni che aiutano a proteggere le regioni che sarebbero altrimenti punti caldi di tau;
4. Resilienza indipendente dalla rete (Network-Independent Resilience), geni che offrono protezione al di fuori del solito percorso della rete, come degli scudi nascosti in punti improbabili.

"I geni allineati alla vulnerabilità hanno a che fare con stress, metabolismo e morte cellulare; quelli legati alla resilienza sono coinvolti nella risposta immunitaria e nella pulizia dell'amiloide-beta, un altro colpevole di MA", ha detto il primo autore Chaitali Anand PhD, ricercatrice post-dottorato dell'UCSF. "In sostanza, i geni che danno a parti del cervello più o meno probabilità di essere colpite dal MA svolgono diversi compiti: alcuni controllano come si muove la tau, altri si occupano di difese interne o sistemi di pulizia".

Questa ricerca si è basata su un altro studio recente dell'UCSF sui topi, pubblicato il 21 maggio su Alzheimer's & Dementia, che ha dimostrato che la tau non viaggia in modo casuale, né si diffonde passivamente; al contrario, segue i percorsi di cablaggio del cervello con una preferenza direzionale distinta. Usando un sistema di equazioni differenziali chiamato Modello di Diffusione della Rete (NDM, Network Diffusion Model), il team di ricerca ha mostrato la dinamica della diffusione della tau tra regioni cerebrali connesse, sfidando la visione tradizionale che la tau si propaga semplicemente diffondendosi nello spazio extracellulare o fuoriuscendo dai neuroni morenti.

"La nostra ricerca ha dimostrato che la tau si propaga trans-sinapticamente, viaggiando lungo proiezioni assonali, guidata da processi di trasporto attivi piuttosto che da diffusione passiva e sfruttando percorsi neurali attivi nella direzione retrograda preferita", ha affermato Justin Torok PhD, ricercatore postdottorato del laboratorio di Raj.

Nel presente studio, le analisi basate sulla rete hanno completato gli approcci esistenti per convalidare e identificare i determinanti basati su geni di vulnerabilità e resilienza selettive. Geni che rispondono indipendentemente dalla rete hanno funzioni biologiche diverse rispetto ai geni che rispondono in concerto con la rete.

"Questo studio offre una mappa piena di speranza, che fonde la biologia e le mappe del cervello in una strategia più intelligente per capire e infine fermare il MA", ha affermato Raj. "I nostri risultati offrono nuove intuizioni sulle firme di vulnerabilità nel MA e possono rivelarsi utili per identificare potenziali obiettivi di intervento".