Ricerche

Una nuova teoria suggerisce che granuli di stress nel cervello possono guidare enormi cambiamenti nell'attività dei geni.

Granuli di stress rilevati dall'immunoreattività G3BP1 all'interno dei neuroni. Campioni della neocorteccia del giro temporale medio di una donna con Alzheimer clinicamente diagnosticato patologicamente, di fase Braak VI. Si noti che tutti i neuroni non sono ugualmente immunoreattivi ai granuli di stress (punti) coerentemente con le differenze tra i singoli neuroni. (Fonte: Banner / ASU)

Con una teoria rivoluzionaria, scienziati del Biodesign Institute dell'Arizona State University propongono una spiegazione unificante del caos molecolare che guida il morbo di Alzheimer (MA). La condizione provoca una diffusa distruzione del comportamento dei geni, influenzando ogni neuropatologia nota e manifestazione clinica della malattia.

Secondo l'analisi, i cambiamenti causati dalla malattia possono derivare da una rottura del sistema di trasporto che sposta molecole vitali tra il nucleo cellulare e il citoplasma, l'ambiente liquido che circonda il nucleo in cui avvengono molti processi essenziali. La scala di rottura, che coinvolge oltre 1.000 geni, sottolinea la complessità del MA.

Il sabotaggio della messaggistica cellulare, innescata dalla formazione di granuli di stress cronici nel cervello, può essere un fattore chiave nello sviluppo di MA e altre malattie neurodegenerative, proprio come una interruzione della corrente in tutta la città spegne sistemi critici. I granuli di stress sono ciuffi di proteine ​​e RNA che si formano in risposta allo stress cellulare.

La revisione pubblicata su Alzheimer & Dementia, guidata da Paul Coleman e dai colleghi del Centro ASU-Banner di Ricerca sulle Malattie Neurodegenerative, Elaine Delvaux, Ashley Boehringer, Carol Huseby e dal direttore del centro Jeffrey Kordower, evidenzia il fatto che l'espressione genica - il processo attraverso il quale i geni producono le proteine ​​essenziali per la funzione cellulare - è alterata su una scala enorme nel MA.

Questi cambiamenti influenzano il corretto funzionamento delle sinapsi nel cervello, nonché il metabolismo, l'elaborazione delle proteine ​​e la sopravvivenza cellulare. La ricerca potrebbe indicare la strada verso approcci radicalmente nuovi per affrontare il MA nelle prime fasi.

"La nostra proposta, concentrandosi sulla rottura della comunicazione tra il nucleo e il citoplasma, che porta a enormi distruzioni nell'espressione genica, offre un quadro plausibile per comprendere in modo completo i meccanismi che guidano questa malattia complessa", afferma Coleman. "Studiare queste prime manifestazioni del MA potrebbe spianare la strada ad approcci innovativi per diagnosi, trattamento e prevenzione, affrontando la malattia alle sue radici".

La ragnatela aggrovigliata di una malattia

Il MA rimane uno dei disturbi più devastanti e misteriosi della scienza medica, apparendo spesso avvolto in uno solo, come molte altre malattie. I suoi sintomi vanno dalla perdita di memoria e declino cognitivo ai cambiamenti della personalità, tutti guidati da complesse interruzioni biologiche. Ciò rende incredibilmente difficile per i ricercatori individuare una singola causa o sviluppare trattamenti efficaci, lasciando milioni di famiglie alle prese con i suoi effetti devastanti.

Nonostante più di un secolo di intense ricerche e miliardi di dollari investiti, non vi è ancora alcun trattamento per fermare o curare la malattia. Nel frattempo, il costo globale della cura della demenza rimane incredibilmente elevato. Nel 2019, il costo mondiale della demenza è stato stimato a $ 1,3 trilioni, una cifra che si prevede salirà a $ 2,8 trilioni entro il 2030, secondo Alzheimer's Disease International.

Ricerche precedenti si sono concentrate su sintomi tangibili della malattia, come placche amiloidi, grovigli di tau, infiammazione e disfunzione cellulare, ma non è emersa alcuna singola spiegazione per unificare questi fenomeni. Questa ultima ricerca suggerisce che questi cambiamenti possono essere ricondotti a un malfunzionamento nel sistema di trasporto della cellula, che sposta molecole cruciali come l'RNA e le proteine ​​tra il nucleo e il citoplasma circostante. Questo fallimento interrompe la produzione di proteine ​​essenziali e altera gli interruttori chimici che controllano l'attività genica.

Il ruolo dei granuli di stress

La ricerca evidenzia i granuli di stress cronici come i principali colpevoli in questo processo. Sono strutture che si formano temporaneamente in risposta allo stress cellulare, aiutando a mettere in pausa processi non essenziali mentre la cellula si riprende. Normalmente, proteggono la cellula durante le condizioni stressanti e si dissolvono una volta che lo stress si attenua.

Nel MA, tuttavia, questi granuli persistono anormalmente e diventano cronici e patologici, intrappolando molecole vitali e ostacolando i loro movimenti dentro e fuori dal nucleo cellulare. Invece di proteggere, causano danni e contribuiscono alla progressione della malattia. Vari fattori genetici e ambientali - tra cui alcune mutazioni geniche, infiammazione, esposizione a pesticidi, virus e inquinamento atmosferico - possono contribuire allo stress cellulare.

Questa risposta allo stress e la formazione di granuli possono quindi generare una cascata, portando a interruzione del sistema di transito nucleo-citoplasma. È come un'autostrada ostruita che impedisce il movimento di beni cruciali, lasciando le risorse bloccate e causando caos su entrambi i lati del nucleo di comunicazione.

In particolare, si ritiene che questi cambiamenti radicali si verifichino in una fase molto precoce della malattia, molto prima della comparsa di sintomi clinici. Tra le manifestazioni più notevoli successive ci sono le placche amiloidi (ciuffi di proteine ​​mal ripiegate che si accumulano tra neuroni e interrompono la comunicazione cellulare) e i grovigli tau (fibre attorcigliate di una proteina che si accumulano all'interno dei neuroni, compromettendo la loro funzione e alla fine portando alla loro morte) .

La prospettiva di interventi precoci mirati ai granuli di stress offre un approccio potenzialmente trasformativo alla lotta al MA. Identificando e affrontando la formazione di granuli di stress patologici nelle prime fasi, potrebbe essere possibile fermare o ritardare significativamente l'insorgenza di sintomi come placche amiloidi e grovigli tau e le devastanti conseguenze cognitive della malattia.

"Il nostro studio contribuisce al dibattito in corso su quando inizia davvero il MA, un concetto in evoluzione modellato dai progressi nella tecnologia e nella ricerca", afferma Coleman. "Le domande chiave sono quando può essere rilevato per la prima volta e quando dovrebbe iniziare l'intervento, entrambe con profonde implicazioni per la società e i futuri approcci medici".

Tale approccio potrebbe spostare l'attenzione del trattamento di MA dalla gestione dei sintomi in una fase successiva all'impedire del tutto l'avanzamento della malattia. Sebbene questi interventi siano ancora nella fase di ricerca, evidenziano una strada promettente per comprendere e mitigare i meccanismi sottostanti della malattia.