Ricerche

Una nuova ricerca su girini rivela che il donepezil mette gli animali in uno stato reversibile di tipo torpore.

I girini delle rane Xenopus Laevis sono buoni modelli per la neurologia umana, perché sono facili da far crescere in gran numero e i cambiamenti nel loro comportamento sono facili da vedere e registrare. (Fonte: Unravel Biosciences)

I ricercatori del Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering dell'Università di Harvard hanno riferito di essere riusciti a mettere dei girini di rane Xenopus Laevis in uno stato di torpore simile all'ibernazione usando il donepezil (DNP), un farmaco approvato dalla FDA per curare il morbo di Alzheimer (MA).

Il team aveva usato in precedenza un altro farmaco, SNC80, per ottenere risultati simili nei girini e migliorare la sopravvivenza di cuori interi di mammiferi per i trapianti, ma l'SNC80 non è approvato per l'uso clinico nell'uomo perché può causare convulsioni. Al contrario, il DNP viene già usato in clinica, il che significa che potenzialmente potrebbe essere rapidamente riproposto per l'uso in situazioni di emergenza, per prevenire lesioni irreversibili degli organi mentre una persona viene trasportata in ospedale.

"Il raffreddamento del corpo di un paziente per rallentare i suoi processi metabolici è usato da tempo nei contesti medici per ridurre le lesioni e i problemi a lungo termine di condizioni gravi, ma può essere fatto solo in un ospedale ben fornito di risorse", ha affermato il coautore Michael Super PhD, direttore degli immuno-materiali al Wyss Institute. "Raggiungere uno stato simile alla 'biostasi' con un farmaco facilmente somministrabile come il DNP potrebbe potenzialmente salvare milioni di vite ogni anno".

Questa ricerca, pubblicata su ACS Nano, è stata supportata nell'ambito del programma di biostasi DARPA, che finanzia progetti che mirano a prolungare il tempo per il salvataggio di cure mediche, a seguito di lesioni traumatiche o infezioni acute. Il Wyss Institute partecipa al programma di biostasi dal 2018 e negli ultimi anni ha raggiunto diverse importanti pietre miliari.

Usando una combinazione di algoritmi predittivi di apprendimento automatico e modelli animali, il team di biostasi del Wyss aveva già identificato e testato i composti farmacologici esistenti che avevano il potenziale per mettere i tessuti vivi in uno stato di animazione sospesa. Il primo candidato di successo, SNC80, ha ridotto significativamente il consumo di ossigeno (che rappresenta il metabolismo) sia in un cuore di maiale che batte, che nei chip di organi umani, ma ha un effetto collaterale noto di causare convulsioni quando iniettato sistematicamente.

Nel nuovo studio, si sono nuovamente rivolti al loro algoritmo, NeMoCad, per identificare altri composti le cui strutture sono simili all'SNC80. Il miglior candidato era il DNP, che è approvato dal 1996 per trattare l'Alzheimer.

"È interessante notare che le overdosi cliniche di DNP nei pazienti affetti da MA sono state associate a sonnolenza e a frequenza cardiaca ridotta, sintomi simili al torpore. Tuttavia, questo è il primo studio, a nostra conoscenza, che si concentra sulla sfruttamento di tali effetti come principale risposta clinica e non come effetti collaterali", ha affermato la prima autrice dello studio María Plaza Oliver PhD, postdottorato al Wyss Institute quando è stato eseguito il lavoro.

Il team ha usato i girini di X. Laevis per valutare gli effetti del DNP su un intero organismo vivente e ha scoperto che ha indotto uno stato simile al torpore che si è invertito alla rimozione del farmaco. Il farmaco, tuttavia, sembrava causare un po' di tossicità e si è accumulato in tutti i tessuti degli animali. Per risolvere questo problema, i ricercatori hanno incapsulato DNP all'interno di nano-trasportatori lipidici e hanno scoperto che ciò ha ridotto la tossicità e ha causato l'accumulo del farmaco nel tessuto cerebrale degli animali.

Questo è un risultato promettente, poiché è noto che il sistema nervoso centrale media anche il letargo e il torpore in altri animali. Sebbene il DNP abbia dimostrato di proteggere i neuroni dallo stress metabolico nei modelli di MA, il team avverte che è necessario più lavoro per capire esattamente come provoca torpore, nonché incrementare la produzione del DNP incapsulato per l'uso in animali più grandi e, potenzialmente, umani.

“Il donepezil è usato nei pazienti di tutto il mondo da decenni, quindi le sue proprietà e i metodi di produzione sono ben consolidati. Anche nano-trasportatori lipidici simili a quelli che abbiamo usato sono ora approvati per l'uso clinico in altre applicazioni. Questo studio dimostra che una versione incapsulata del farmaco potrebbe potenzialmente essere usata in futuro per dare tempo cruciale ai pazienti per sopravvivere a lesioni e malattie devastanti, e potrebbe essere facilmente formulata e prodotta su larga scala in un tempo più breve rispetto a un nuovo farmaco", ha detto l'autore senior Donald Ingber MD/PhD, direttore fondatore del Wyss Institute, professore di biologia vascolare e di ingegneria bioispirata alla Harvard University.