Ricerche

Sopra: schema del cervello di topo modello di MA; i punti verdi sono placche di Aβ. Sotto: dopo aver trattato i topi con placebo o L-DOPA per 3 mesi, si nota la riduzione dell'amiloide (verde fluo) nelle cortecce sia frontale che posteriore. Fonte: Riken

Takaomi Saido e la sua squadra del Riken Center for Brain Science (CBS) in Giappone hanno scoperto un nuovo modo di combattere il morbo di Alzheimer (MA): usando topi con la malattia, i ricercatori hanno scoperto che il trattamento con dopamina potrebbe alleviare i sintomi fisici nel cervello e migliorare la memoria.

Il loro studio, pubblicato su Science Signaling il 6 agosto 2024, esamina il ruolo della dopamina nel promuovere la produzione di neprilisina, un enzima che può abbattere le placche dannose nel cervello che sono il segno distintivo del MA. Se risultati simili saranno confermati negli studi clinici umani, potrebbe portare a un modo fondamentalmente nuovo di trattare la malattia.

La formazione di placche indurite attorno ai neuroni è uno dei primi segni del MA, che spesso partono decenni prima che vengano rilevati sintomi comportamentali, come la perdita di memoria. Queste placche sono formate da pezzi del peptide amiloide-beta (Aβ) che si accumulano nel tempo. Nel nuovo studio, il team di Saido al Riken CBS si è concentrato sull'enzima neprilisina perché precedenti esperimenti avevano mostrato che la manipolazione genetica che produce un eccesso di neprilisina nel cervello - un processo chiamato sovraregolazione - riduce le placche Aβ e migliora il ricordo dei topi.

Mentre manipolare geneticamente i topi per produrre neprilisina è utile sperimentalmente, c'è bisogno di farmaci per trattare le persone con la malattia. Pillole di neprilisina o un'iniezione non sono praticabili perché non può entrare nel cervello dal flusso sanguigno. Il primo passo nel nuovo studio è stato quindi una selezione noiosa di molte molecole per determinare quali possono sovraregolare naturalmente la neprilisina nelle parti corrette del cervello. Le ricerche precedenti del team aveva portato a restringere la selezione agli ormoni prodotti dall'ipotalamo e alla scoperta che l'applicazione della dopamina alle cellule cerebrali coltivate in un piatto produce livelli più elevati di neprilisina e riduce i livelli di Aβ a libera fluttuazione.

Ora sono iniziati gli esperimenti seri. Usando un sistema DREADD, hanno inserito minuscoli recettori progettati nei neuroni che producono dopamina dell'area tegmentale ventrale dei topi. Aggiungendo un farmaco corrispondentemente progettato al cibo dei topi, i ricercatori hanno mantenuto continuamente attivi quei neuroni, e solo quelli, nel cervello del topo. Come nel piatto, l'attivazione ha portato ad un aumento della neprilisina e alla riduzione dei livelli di Aβ a fluttuazione libera, ma solo nella parte anteriore del cervello del topo.

Ma il trattamento è riuscito a rimuovere le placche? SÌ. I ricercatori hanno ripetuto l'esperimento usando uno speciale topo modello del MA in cui i topi sviluppano placche Aβ. Otto settimane di trattamento cronico hanno comportato un minor numero di placche nella corteccia prefrontale di questi topi. Il sistema DREADD è un sistema incredibile per la manipolazione precisa di neuroni specifici. Ma non è molto utile per gli ambienti clinici umani.

Gli esperimenti finali hanno testato gli effetti del trattamento con L-DOPA, una molecola precursore della dopamina usata spesso per trattare il Parkinson, perché può entrare nel cervello dal sangue, dove viene quindi convertita in dopamina. Il trattamento dei topi modello con L-DOPA ha portato ad un aumento della neprilisina e a una riduzione delle placche Aβ nelle parti frontali e posteriori del cervello. Anche i topi modello trattati con L-DOPA per 3 mesi hanno ottenuto risultati migliori nei test di memoria rispetto ai topi modello non trattati.

I test hanno mostrato che i livelli di neprilisina diminuiscono naturalmente con l'età nei topi normali, in particolare nella parte frontale del cervello, forse rendendolo un buon biomarcatore per le diagnosi di MA preclinico o a rischio. Il modo in cui la dopamina provoca l'aumento dei livelli di neprilisina rimane sconosciuto, ed è il prossimo argomento di ricerca per il gruppo di Saido.

"Abbiamo dimostrato che il trattamento con L-DOPA può aiutare a ridurre le placche Aβ dannose e migliorare la funzione di memoria in topi modello di MA", spiega Watamura Naoto, primo autore dello studio. "Ma è noto che il trattamento con L-DOPA ha gravi effetti collaterali nei pazienti con Parkinson. Pertanto, il nostro prossimo passo è cercare di capire come la dopamina regola la neprilisina nel cervello, e produrre un nuovo approccio preventivo che può essere iniziato nella fase preclinica del MA".