Ricerche

Ricercatori dell'Università di Göteborg, in collaborazione con colleghi dell'Università di Glasgow, hanno presentato dati che l'Entresto (sacubitril/valsartan), farmaco comune per trattare l'insufficienza cardiaca, porta a una marcata riduzione del rapporto amiloide-beta (Aβ) nel plasma, un esame del sangue candidato per rilevare il morbo di Alzheimer (MA). Questa interazione può avere conseguenze cliniche con il rischio di diagnosi errate e aumenta i dubbi su questo test già discusso.

Il MA è associato ad aggregati proteici dannosi nel cervello, e quelli formati dall'Aβ, chiamati placche, sono la patologia cruciale. L'Entresto (sacubitril/valsartan) è un inibitore della neprilisina combinato con un bloccante del recettore dell'angiotensina, ed è approvato per il trattamento dell'insufficienza cardiaca.

La FDA ha sollevato preoccupazioni che questo trattamento di inibizione della neprilisina possa aumentare il rischio di MA, poiché la neprilisina è uno dei principali enzimi responsabili del degrado dell'Aβ nel cervello.

La sperimentazione PERSPECTIVE ha mostrato che il trattamento di inibizione della neprilisina di 3 anni non era associato ad un aumento dell'accumulo di Aβ, determinato dalle scansioni PET, o al deterioramento cognitivo, il che è rassicurante.

Test discusso meno invasivo

L'inizio di trattamenti modificanti la malattia (immunoterapie anti-amiloide) richiede test diagnostici esatti per verificare la presenza di amiloidosi cerebrale. Sebbene siano disponibili metodi approvati dalla FDA con analisi del liquido cerebrospinale e scansioni PET, un test di rilevamento meno invasivo e più accessibile semplificherebbe il lavoro diagnostico e la gestione dei pazienti.

Un esame del sangue chiamato 'rapporto Aβ plasmatico' ha dimostrato negli studi di avere prestazioni elevate per rilevare l'amiloidosi cerebrale e questo test è oggi offerto nelle cliniche USA per i pazienti con compromissione cognitiva.

Tuttavia, il 'fold change' (cambiamento, differenza nei valori Aβ nel plasma tra pazienti con MA e anziani sani) è minimo, con una riduzione solo del 10-12% nel MA. Ciò dipende probabilmente dall'Aβ del sangue che deriva in gran parte dai tessuti periferici, offuscando il segnale cerebrale. Il fold change piccolo indica una scarsa robustezza clinica di questo test, che ha portato a dibattere se sia adatto all'uso clinico.

Cambio marcato in tutti i pazienti sull'Entresto

Questo studio ha controllato l'effetto di 52 settimane di trattamento con una combinazione dell'inibitore della neprilisina sacubitril e il bloccante del recettore dell'angiotensina valsartan (sacubitril+valsartan = Entresto) in confronto al solo valsartan sui biomarcatori del MA in un esperimento clinico su 92 pazienti con insufficienza cardiaca.

Alla settimana 26, e di nuovo alla 52, sia l'Aβ42 che l'Aβ40 nel plasma sono aumentati notevolmente dopo l'inibizione della neprilisina. Tuttavia, l'aumento è stato più pronunciato per l'Aβ40 che per l'Aβ42 con conseguente riduzione del 32-34% del rapporto Aβ nel plasma, rendendo così i pazienti trattati con sacubitril/valsartan falsamente positivi sul test dell'Aβ plasmatico.

Questo cambiamento marcato è stato trovato in tutti i pazienti su Entresto, mentre non sono stati trovati cambiamenti in altri biomarcatori di MA del sangue (Ptau217, Ptau181, GFAP o NFL). Da sottolineare quindi che questo studio evidenzia che un trattamento comune per gli anziani confonde il rapporto Aβ plasmatico, un esame del sangue per il MA dibattuto.

In effetti, il trattamento con sacubitril/valsartan ha influito sul rapporto Aβ42/Aβ40 nel plasma per più di 3 volte (riduzione > 30%) in più rispetto alla variazione media osservata nei pazienti con MA (riduzione del 10%).

Ci sono più di 5 milioni di persone negli Stati Uniti con MA e circa lo stesso numero con insufficienza cardiaca. È importante notare che circa il 40% dei pazienti con insufficienza cardiaca presenta anche una compromissione cognitiva, rendendoli potenzialmente idonei per l'esame dell'Aβ nel sangue.

Potrebbe portare a una classificazione errata

I test Aβ42/Aβ40 nel plasma sono disponibili clinicamente negli Stati Uniti. Raccomandiamo quindi cautela nell'interpretare i risultati nei pazienti che ricevono sacubitril/valsartan, poiché la riduzione osservata nel rapporto potrebbe portare a classificare erroneamente i pazienti come positivi alla placca Aβ (e quindi con MA).

Inoltre, dal punto di vista scientifico, questi risultati richiedono un riesame degli studi pubblicati sui test dell'Aβ plasmatico, per correggere i risultati dopo la rimozione di potenziali falsi positivi (pazienti su Entresto).

Dal punto di vista clinico e per ragioni etiche, questi risultati suggeriscono anche che i pazienti che hanno avuto un test Aβ plasmatico di routine in clinica dovrebbero essere contattati per chiarire se erano in trattamento con Entresto al momento del campionamento del sangue e quindi potrebbero aver avuto un risultato falso positivo del test.