Ricerche

Il morbo di Alzheimer (MA) è un disturbo neurodegenerativo progressivo che colpisce decine di milioni di persone in tutto il mondo ed è la causa più comune di demenza. Il MA ad esordio precoce è in genere associato a mutazioni nei geni APP, PSEN1 e PSEN2, che portano a una forma più aggressiva di malattia con sintomi atipici. Al contrario, la mutazione 'Shanghai APP' appena scoperta è stata collegata al MA a insorgenza tardiva, che colpisce una popolazione più ampia di pazienti con MA.

In uno studio pubblicato il 10 aprile 2023 su Genes & Diseases, i ricercatori dell'ospedale Ruijin, affiliato alla Shanghai Jiao Tong University, e di altre tre squadre, hanno rilevato la mutazione Shanghai APP, o E674Q, in un paziente cinese che ha sviluppato un calo della memoria verso i 75 anni. Le neuroscansioni hanno confermato la presenza di una diffusa deposizione di amiloide-β (Aβ), un segno distintivo di MA.

Con la simulazione di dinamica molecolare ed esperimenti in vitro, il team ha scoperto che la mutazione E674Q ha portato ad un aumento di elaborazione dell'APP e alla produzione di Aβ, una proteina tossica legata al MA. Inoltre, gli esperimenti di aggregazione biochimica hanno suggerito che il peptide E674Q presentava una aggregazione più elevata rispetto al peptide di tipo selvaggio, in particolare la formazione di filamenti che incardinavano diverse fibrille.

Per studiare ulteriormente gli effetti della mutazione in vivo, i ricercatori hanno introdotto il gene dell'APP mutante E674Q nell'ippocampo di topi di 2 mesi usando il trasferimento genetico con virus adeno-associato (AAV). Lo studio ha rivelato che la mutazione E674Q ha provocato la compromissione dell'apprendimento e un maggiore onere patologico nei topi modello, dimostrando il suo ruolo patogeno nel MA. La sostituzione dell'E674Q ha mostrato un forte effetto amiloidogenico e, a conoscenza dei ricercatori, è l'unica mutazione patogena nota all'interno della sequenza di elaborazione amiloide che causa il MA a insorgenza tardiva.

Questa scoperta è significativa, in quanto potrebbe aprire nuove strade per capire lo sviluppo del MA a insorgenza tardiva e portare a trattamenti più efficaci per i pazienti che soffrono di questa forma di MA. La scoperta della nuova mutazione Shanghai APP offre un'opportunità unica per approfondire i meccanismi molecolari alla base del MA a insorgenza tardiva.

Sono essenziali ulteriori ricerche sugli effetti della mutazione E674Q per esplorare il potenziale sviluppo di terapie o interventi mirati che possono rallentare o fermare la progressione del MA. Comprendendo come questa mutazione specifica contribuisce all'insorgenza e alla progressione del MA a insorgenza tardiva, gli scienziati possono elaborare nuove strategie per prevenire o curare questa malattia devastante, migliorando in definitiva la qualità della vita di decine di milioni di pazienti e delle loro famiglie.