Ricerche

Gli scienziati di Scripps Biomedical Research dell'Università della Florida hanno sviluppato un medicinale potenziale per una delle cause principali di  sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e di demenza, che opera eliminando i segmenti di RNA che causano la malattia. Il composto ha ripristinato la salute dei neuroni in laboratorio e ha recuperato i topi con la malattia.

Il farmaco potenziale, descritto su PNAS, è progettato per essere preso come pillola o iniezione, ha affermato l'inventore, il professor Matthew Disney PhD, preside del dipartimento di chimica della UF. È importante sottolineare che gli esperimenti hanno dimostrato che il composto è abbastanza piccolo da attraversare la barriera emato-encefalica, un ostacolo che altri approcci non sono riusciti a superare, ha detto.

La SLA distrugge progressivamente i neuroni che controllano i muscoli, portando al peggioramento della perdita muscolare e infine alla morte. La mutazione, una delle cause principali di SLA ereditata, viene definita 'Chromosome 9 open reading frame 72' (C9orf72). Questa mutazione porta anche a una forma di demenza frontotemporale, una malattia cerebrale che provoca la riduzione dei lobi frontali e temporali del cervello, determinando cambiamenti nella personalità, nel comportamento e nel linguaggio, e infine, morte.

La mutazione C9orf72 presenta una ripetizione ampliata di sei 'lettere' di codice genetico, GGGGCC, sul cromosoma 9, che può essere duplicata da 65 a decine di migliaia di volte. Quando è presente questo tratto mutato di RNA, avviene la produzione di proteine ​​tossiche che fanno ammalare e morire i neuroni colpiti. Il composto sviluppato dal laboratorio di Disney punta l'RNA che trasporta tali istruzioni genetiche, impedendo così che le proteine ​​tossiche vengano assemblate nelle cellule.

"Il composto funziona legandosi e usando processi cellulari naturali per eliminare quell'RNA che causa la malattia, allertando i macchinari di degradazione della cellula per smaltirlo come rifiuto", ha detto Disney. "Questo approccio potrebbe funzionare concettualmente per altre malattie neurologiche non trattabili dove l'RNA tossico ha un ruolo".

La prima autrice del documento è Jessica Bush, dottoranda di scienze chimiche e biologiche allo Scripps, che lavora nel laboratorio di Disney. Altri coautori includono Leonard Petrucelli PhD della Mayo Clinic di Jacksonville e Raphael Benhamou, ex ricercatore post-dottorato del Disney Lab ora alla Hebrew University di Gerusalemme.

"Questo è stato identificato da un'ampia selezione di composti della Biblioteca Calibr di Scripps Research, che è composta da 11.000 molecole di tipo farmaco", ha detto la Bush.

Da quella selezione iniziale, sono emersi 69 composti che hanno inibito la traduzione della mutazione tossica C9. Hanno quindi perfezionato ulteriormente i composti eliminando quelli che non riuscivano ad attraversare la barriera emato-encefalica in base a dimensioni, peso, struttura e altri fattori. Ciò ha lasciato 16 composti candidati, uno dei quali è stato selezionato per un ulteriore affinamento in base alla sua potenza e semplicità strutturale.

"Una batteria di test nei neuroni derivati ​​da pazienti con SLA e modelli in vivo ha mostrato che il composto 1 si legava in modo selettivo e avido all'RNA tossico, costringendolo a essere degradato dai processi naturali del corpo", ha affermato la Bush.

I pazienti curati per la SLA al Laboratorio di Ricerca Neurodegenerativa della Johns Hopkins University hanno donato campioni di pelle a fini di ricerca. Queste cellule della pelle sono state re-invertite geneticamente in cellule staminali, dopo di che il team della Disney ha trattato le cellule per diversi mesi perché si sviluppassero in neuroni.

"Per la valutazione sono state usate le cellule di 4 pazienti diversi, che hanno mostrato una riduzione dose-dipendente nei marcatori di SLA noti, senza effetti fuori bersaglio", ha affermato la Bush.

Hanno anche testato il composto in topi allevati per avere la mutazione C9orf72 e con comportamenti e marcatori di sangue tipici della SLA. I topi sono stati trattati quotidianamente per due settimane dopo le quali i topi hanno mostrato marcatori della malattia significativamente ridotti e una salute migliore.

I prossimi passi saranno studiare ulteriormente gli effetti del composto sulla salute delle cellule e sui topi modello di C9 ALS, ha affermato Disney. Le prove finora mostrano che questo approccio rappresenta un notevole progresso nel campo della scoperta di farmaci RNA, ha detto.

"Dimostriamo per la prima volta che puoi creare molecole che penetrano il cervello che eliminano i prodotti genici tossici", ha detto Disney. "Il fatto che abbiamo evidenziato questo nella SLA mostra che questo può essere un approccio generale per altre malattie neurologiche, come l'Huntington, forme di distrofia muscolare e altre".