I risultati dei biomarcatori suggeriscono il potenziale di modifica della malattia a lungo termine dopo il trattamento, con il rallentamento dell'accumulo di tau nelle regioni cerebrali chiave.
I risultati dell'esperimento TRAILBLAZER-ALZ di Fase 2, presentati nei giorni scorsi dalla Eli Lilly e Company alla 15a Conferenza Internazionale su Alzheimer & Parkinson, tenuta virtualmente dal 9 al 14 marzo 2021, e pubblicati sul New England Journal of Medicine, espandono i dati riferiti in precedenza, trovando che il donanemab ha soddisfatto il suo obiettivo primario e ha mostrato un rallentamento significativo del declino sulla Alzheimer's Disease Rating Scale (iADRS) integrata, una misura composita di funzionamento cognitivo e giornaliero, nei pazienti con morbo di Alzheimer (MA) sintomatico iniziale, rispetto al placebo.
Inoltre, i dati delle analisi secondarie hanno mostrato che il donanemab ha rallentato coerentemente il declino cognitivo e funzionale, con gamme tra il 20-40% in tutti gli obiettivi secondari (Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes, Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive, Alzheimer's Disease Cooperative Study-instrumental Activities of Daily Living, Mini-Mental State Examination) con significato statistico nominale più volte superiore al placebo. Inoltre, le analisi esplorative prespecificate hanno mostrato che il donanemab ha rallentato l'accumulo di tau nelle regioni cerebrali chiave dei pazienti con MA.
Daniel Skovronsky MD/PhD, responsabile scientifico di Lilly e presidente dei laboratori di ricerca Lilly, ha detto:
"Siamo fiduciosi nei risultati dello studio TRAILBLAZER-ALZ. Questo è il primo studio di fase avanzata sul MA a soddisfare il suo obiettivo primario all'analisi primaria. Il donanemab ha il potenziale di diventare un trattamento molto importante per il MA.
"Siamo lieti di aver visto non solo rallentare il declino cognitivo e funzionale, ma anche una eliminazione sostanziale delle placche amiloidi (Aß) e il rallentamento della diffusione della patologia tau. La costellazione dei risultati clinici e dei biomarcatori indica il potenziale di modifica della malattia a lungo termine. Siamo grati ai pazienti, ai caregiver e agli investigatori che hanno partecipato a questo studio di riferimento".
Nello specifico, a 76 settimane rispetto alla linea di base, il trattamento con donanemab ha rallentato il calo del 32% rispetto al placebo misurato dalla iADRS, dato statisticamente significativo. Già nove mesi (36 settimane) dopo l'inizio del trattamento, è stata osservata una differenza significativa nel declino da parte della iADRS.
Inoltre, il 40% dei partecipanti trattati con donanemab ha raggiunto la negatività dell'amiloide già sei mesi dopo l'inizio del trattamento e il 68% ha raggiunto questo obiettivo entro 18 mesi. Il donanemab è un anticorpo monoclonale progettato per legare una forma specifica di Aß modificata post-translazionale (N-terminal pyroglutamate), e quindi produrre una eliminazione rapida e completa delle placche di amiloide.
Liana Apostolova MD/MS/FAAN, professoressa illustre dell'Università dell'Indiana (IU) e professoressa di ricerca in MA nella Facoltà di Medicina della IU, ha detto:
"La tau è sempre più convalidata come biomarcatore predittivo della progressione del MA, come ha dimostrato di nuovo questo esperimento. Un'intuizione chiave dei risultati dello studio TRAILBLAZER-ALZ è che il donanemab non solo ha ridotto significativamente la quantità di deposizione di amiloide in questi pazienti, ma ha anche rallentato la progressione clinica della malattia, suggerendo che questa potrebbe essere una terapia di modifica della malattia. Crediamo che questi dati di scansione Aß e tau gettino le fondamenta per trattamenti del MA basati sulla medicina di precisione".
Il profilo di sicurezza del donanemab era coerente con le osservazioni dei dati di fase 1. Nel gruppo di trattamento donanemab, le 'anomalie di scansione correlate all'Aß - edema' (ARIA-E, amyloid-related imaging abnormalities - edema) erano presenti nel 26,7% dei partecipanti trattati, e nel complesso il 6,1% ha avuto ARIA-E; la maggioranza di casi di ARIA-E si sono verificati entro le prime 12 settimane dall'inizio del trattamento.
Altre AE comuni nel gruppo di trattamento donanemab includono eventi correlati a ARIA-H come micro-emorragie (7,6%) e siderosi superficiale del sistema nervoso centrale (13,7%), nausea (10,7%) e reazione relativa a infusione (IRR) (7,6%). IRR grave o ipersensibilità si sono verificate nel 2,3% dei partecipanti trattati con donanemab. Nel braccio donanemab, il 30,5% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso e la metà di queste interruzioni è dovuta agli eventi relativi a ARIA. I pazienti con discontinuità del trattamento sono stati autorizzati a continuare l'esperimento.
Stephen Stalloady MS/MD, direttore del programma di memoria e invecchiamento e del Dipartimento di Neurologia del Butler Hospital e professore di psichiatria e comportamento umano alla Brown University, ha dichiarato:
"Come clinico e ricercatore, sono particolarmente incoraggiato dal significativo abbassamento della placca e dal rallentamento del declino clinico con donanemab. I risultati del donanemab sono una pietra miliare significativa e incoraggiante per le persone colpite dal MA e siamo desiderosi di continuare questa lotta".
Fonte: Eli Lilly and company (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Mark Mintun, Albert Lo, Cynthia Duggan Evans, Alette Wessels, Paul Ardayfio, Scott Andersen, Sergey Shcherbinin, JonDavid Sparks, John Sims, Miroslaw Brys, Liana Apostolova, Stephen Salloway, Daniel Skovronsky. Donanemab in Early Alzheimer’s Disease. New England Journal of Medicine, 13 Mar 2021, DOI
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