Una mutazione rara e controversa nella proteina fosfolipasi D3 (PLD3), già collegata in precedenza al morbo di Alzheimer (MA), interferisce con la funzione vitale di riciclaggio della PLD3 all'interno dei neuroni.
Matthew Schrag della Vanderbilt University e i colleghi riferiscono questi nuovi risultati in un documento pubblicato lo scorso 8 aprile su PLOS Genetics.
Circa l'1% delle persone con MA è portatore di una specifica mutazione nel gene PLD3. La questione se questa mutazione conduce o meno al MA era comunque rimasta controversa, a causa della sua rarità e perché la funzione della proteina era finora sconosciuta.
Nel nuovo studio, la squadra di Schrag ha approfondito la funzione di questo gene e il suo collegamento con la malattia. I ricercatori hanno scoperto che la PLD3 si trova nei lisosomi all'interno dei neuroni. I lisosomi sono sacche altamente acide di enzimi che sono il sistema di riciclaggio della cellula. La PLD3 produce un componente importante della membrana di questi organelli acidi e questa funzione si perde nella forma mutante.
Nel cervello delle persone con MA, la PLD3 si trova vicino agli accumuli di proteine tossiche chiamate placche di amiloide-β (Aβ). Inoltre, le persone con alti livelli di PLD3 hanno meno placche Aβ e meno declino cognitivo, suggerendo che la PLD3 normale aiuta a proteggere dalla malattia.
Nell'insieme, queste scoperte stabiliscono che la mutazione nella PLD3 assegna alla persona un rischio più elevato di sviluppare il MA, molto probabilmente interrompendo il suo ruolo nei lisosomi.
I ricercatori propongono che studi futuri indaghino sul potenziale effetto protettivo della PLD3 per la riduzione degli effetti della malattia. In definitiva, questi risultati possono produrre nuovi obiettivi di farmaci per il MA e migliorare la nostra comprensione del ruolo dei lisosomi in questa malattia comune e gravosa.
"La scoperta della fosfolipasi D3 come fattore di rischio genetico del MA indica il ruolo critico importante dei lisosomi nella demenza", aggiungono gli autori. "Puntare terapie sperimentali su questi lisosomi potrebbe portarci a nuovi approcci per trattare questa malattia".
Fonte: PLOS via EurekAlert! (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Alex Nackenoff, Timothy Hohman, Sarah Neuner, Carolyn Akers, Nicole Weitzel, Alena Shostak, Shawn Ferguson, Bret Mobley, David Bennett, Julie Schneider, Angela Jefferson, Catherine Kaczorowski, Matthew Schrag. PLD3 is a neuronal lysosomal phospholipase D associated with β-amyloid plaques and cognitive function in Alzheimer’s disease. PLOS Genetics, 2021, DOI
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