Ricerche

Come una chiave, il SARS-CoV-2, il virus che provoca la malattia del Covid-19, si attacca a molecole specifiche sulla superficie della cellula ospitante, aprendo dei cancelli verso l'interno della cellula. L'ingresso virale nelle cellule ospitanti innesca una risposta immunitaria prodigiosa. Gran parte di questa battaglia è condotta all'interno dei polmoni, spiegando così perché molti pazienti ricoverati in ospedale con Covid-19 hanno gravi sintomi respiratori.

Questi sintomi, tuttavia, sono solo una parte della storia. Sempre più evidenze puntano verso l'infiammazione dei vasi sanguigni per il suo impatto cruciale sulla gravità del Covid-19. Inoltre, dal 30% all'80% dei pazienti hanno sintomi neurologici, che includono vertigini, mal di testa, nausea e perdita di concentrazione. Questi sintomi suggeriscono che il SARS-CoV-2 colpisce anche le cellule del sistema nervoso centrale.

Anche se non ci sono ancora prove che il virus invada il cervello, un nuovo lavoro degli scienziati della Temple University dimostra che le proteine ​​di punta che estrudono dal SARS-CoV-2 promuovono risposte infiammatorie sulle cellule endoteliali che formano la barriera emato-encefalica. Lo studio, pubblicato su Neurobiology of Disease, è il primo a dimostrare che le proteine ​​di punta del SARS-CoV-2 possono provocare 'perdite' in questa barriera, distruggendo potenzialmente le delicate reti neurali all'interno del cervello.

"Studi precedenti avevano dimostrato che il SARS-CoV-2 infetta le cellule ospitanti, usando le sue proteine ​​di punta per legarsi all'enzima 2 di conversione dell'angiotensina (ACE2) sulla superficie della cellula ospitante", ha spiegato Sercio Ramirez PhD, professore di patologia e di medicina di laboratorio alla Temple University, e autore senior del nuovo studio.

L'ACE2 è espresso sulle cellule endoteliali, che formano il rivestimento interno dei vasi sanguigni e ha un ruolo centrale nel mediare le diverse funzioni del sistema cardiovascolare. Secondo il dott. Ramirez, "poiché l'ACE2 è un importante obiettivo vincolante per il SARS-CoV-2 nei polmoni e nella vascolarizzazione di altri organi nel corpo, i tessuti che sono dietro la vascolarizzazione e che ricevono il sangue dai vasi sanguigni colpiti sono a rischio di danni dal virus".

Non era chiaro, tuttavia, se l'ACE2 è presente anche nella vascolarizzazione cerebrale o se la sua espressione cambia in condizioni di salute che peggiorano il Covid-19, come la pressione alta (ipertensione). Per scoprirlo, la squadra ha iniziato ad esaminare il tessuto cerebrale umano post-mortem per individuare l'espressione vascolare dell'ACE2, usando i tessuti di individui senza malattie sottostanti e di individui con ipertensione e demenza assodate. Le analisi hanno dimostrato che l'ACE2 è in effetti espressa in tutti i vasi sanguigni della corteccia frontale del cervello ed è molto più alto nella vascolatura cerebrale delle persone con una storia di ipertensione o demenza.

I ricercatori hanno quindi studiato gli effetti della proteina di punta del SARS-Cov-2 sulle cellule endoteliali cerebrali nei modelli di coltura cellulare. L'introduzione della proteina di punta, in particolare una parte designata 'subunità 1', ha prodotto cambiamenti sostanziali nelle funzioni della barriera endoteliale che ha portato al declino dell'integrità della barriera.

I ricercatori hanno anche trovato le prove che la subunità 2 della proteina di punta del SARS-CoV-2 può influire direttamente sulla funzione della barriera emato-encefalica. "Questo è importante perché, a differenza della subunità 1, la subunità 2 della proteina di punta non si lega all'ACE2, il che significa che una violazione della barriera emato-encefalica potrebbe verificarsi in un modo indipendente dall'ACE2", ha spiegato Tatyana Buzhdygan PhD, prima autrice dello studio.

La squadra del dott. Ramirez ha ulteriormente studiato gli effetti delle proteine ​​di punta del SARS-CoV-2 su tessuti microfluidici progettati per imitare un capillare del cervello umano. "I modelli microfluidici progettati del tessuto consentono di ricapitolare la cito-architettura 3D e le forze meccaniche indotte dal movimento del fluido, alle quali è continuamente esposta la vascolarizzazione" ha detto Allison Andrews PhD, assistente prof.ssa della Temple e coautrice senior della ricerca. Gli esperimenti hanno mostrato che il legame della subunità 1 della proteina di punta ha aumentato la permeabilità della barriera nei tessuti progettati simili ai capillari.

"Le nostre scoperte implicano che il SARS-CoV-2, o le sue proteine ​​di punta emanate che circolano nel flusso sanguigno, potrebbero causare la destabilizzazione della barriera emato-encefalica in regioni cerebrali chiave", ha detto il dott. Ramirez. "La funzione alterata di questa barriera, che normalmente tiene fuori dal cervello gli agenti dannosi, aumenta notevolmente la possibilità di neuroinvasione da parte di questo patogeno, offrendo una spiegazione alle manifestazioni neurologiche sperimentate dai pazienti Covid-19".

Gli effetti duraturi dell'alterazione delle funzioni della barriera emato-encefalica in presenza di SARS-CoV-2 sono sconosciuti. Inoltre, come ha spiegato al dott.ssa Buzhdygan, "la vascolarizzazione del cervello è estremamente ramificata, quindi anche una piccola quantità di neuroinfiammazione può essere molto dannosa". Sulla base delle osservazioni della squadra dell'espressione di ACE2 nel cervello, questo danno neurologico potrebbe essere ampio nei pazienti Covid-19 con malattie preesistenti, in cui la vascolatura ha già subito una quantità di lesioni.

Rimane anche sconosciuto se il virus può effettivamente entrare nei neuroni o nelle cellule gliali che giacciono oltre la barriera. "Il genoma virale non è stato ancora trovato in quei tipi specifici di cellule del cervello", ha notato il dott. Ramirez. "I prossimi passi nel nostro lavoro sono cercare copie virali genomiche in diverse parti del cervello, usando il materiale autoptico di casi di Covid-19 e indagando sulla capacità del patogeno di neuroinvadere, usando diversi costrutti di coltura cellulare e di tessuti progettati".