Ricerche

Nuovi dati osservazionali suggeriscono che per i pazienti anziani con diabete e demenza, l'assunzione di metformina è associata a una riduzione della mortalità per ogni causa, mentre l'insulina è associata ad un rischio più alto di insufficienza cardiaca (HF-Heart Failure).

Quando si parla dell'impatto dei farmaci anti-diabete sugli esiti cardiovascolari in questa popolazione di pazienti, "gli utilizzatori di insulina, in generale, vanno peggio su tutta la linea, anche se con la correzione per la durata del diabete", ha detto Juraj Secnik MD, e candidato di dottorato nel Dipartimento di Neurobiologia del Karolinska Institute in Svezia. "Un monitoraggio più frequente potrebbe essere appropriato in questi pazienti, specialmente per quelli che iniziano il trattamento con insulina".

Lo studio longitudinale, presentato al Congresso dell'Accademia Europea di Neurologia 2018, e basato su un registro di coorte, ha anche mostrato che i pazienti diabetici con demenza che assumono un inibitore della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4i) hanno un tasso più elevato di infarto del miocardio (IM).

In tutto il mondo, circa 47 milioni di persone con demenza, ognuno ha in media 4 comorbilità, ha detto Secnik ai delegati della riunione. Secondo le stime, dal 13% al 20% dei pazienti con demenza (da 6 a 9 milioni di persone circa) ha anche il diabete. In una successiva intervista, Secnik ha osservato che il diabete può colpire la demenza, e viceversa: "Il diabete contribuisce al deterioramento cognitivo e la demenza può ostacolare l'autogestione del diabete".

Eppure pochi studi hanno esaminato in modo completo questo gruppo di pazienti, e non ci sono linee guida per la coesistenza di diabete e demenza, ha detto Secnik.

Strategia poco chiara

Ha aggiunto che la maggior parte degli studi di coorte e degli esperimenti randomizzati e controllati vengono eseguiti prima della diagnosi di demenza. "Quindi non è del tutto chiaro quale tipo di strategia dovremmo usare quando sono presenti sia la demenza che il diabete".

Il nuovo studio ha usato i dati del registro svedese per la demenza, che è stato lanciato nel maggio 2007. A partire dalla fine del 2017, il registro comprendeva 75.000 pazienti nello spettro dei tipi di demenza. I dati di questo registro possono essere combinati con altri registri "per ottenere informazioni più precise su comorbilità, farmaci e sopravvivenza", ha affermato Secnik.

La nuova analisi ha incluso 8.328 pazienti con informazioni disponibili sulla presenza di demenza e diabete. La popolazione dello studio era relativamente vecchia (età media alla diagnosi del diabete di 79,1 anni) ed era equilibrata in termini di sesso. Molti pazienti (40,7%) vivevano da soli e la loro demenza era da lieve a moderata, con un punteggio medio MMSE di 20,5. La durata mediana del diabete era di circa 6 anni. Circa il 22% dei pazienti aveva l'Alzheimer (MA) e quasi il 30% presentava demenza vascolare, "il che ha senso perché sono pazienti diabetici con un alto tasso di carico vascolare", ha detto Secnik.

Lo studio ha esaminato l'esposizione a specifici farmaci: metformina, tiazolidinedioni, insulina, sulfoniluree e DPP-4i. I ricercatori hanno esaminato l'esposizione 3 anni prima della diagnosi di demenza "per essere al sicuro, per catturare tutti i pazienti che erano stati trattati con farmaci per il diabete", ha detto Secnik.

Gli esiti dopo la diagnosi di demenza includevano mortalità per tutte le cause, ictus, infarto miocardico (IM) e scompenso cardiaco (HF) in pazienti senza precedenti di queste condizioni. "Volevo solo nuovi casi", così che i risultati "non sarebbero stati confusi da un carico maggiore" di pazienti che avevano già avuto questi eventi, ha spiegato Secnik.

Dall'inizio del registro ad agosto 2016, l'incidenza di ictus è stata del 4,8% tra i partecipanti allo studio, mentre l'incidenza di IM è stata del 2,8% e l'incidenza di HF è stata del 5,1%.

Opzione sensata

Per la mortalità per tutte le cause,

• il trattamento con metformina è stato associato ad un effetto benefico, con un hazard ratio (HR) di 0,83 (intervallo di confidenza al 95% [CI], 0,77 - 0,88), dopo aggiustamento per età, sesso, convivenza, tipo di demenza, punteggio MMSE, comorbilità, terapia cardiovascolare e durata del diabete. "La metformina sembra essere un'opzione sensata per il trattamento del diabete, anche nei pazienti con demenza", ha detto Secnik. Ha aggiunto, tuttavia, che deve essere monitorata la funzione renale nei pazienti che assumono questo farmaco.
• Dall'altra parte, il rischio di morte è aumentato tra i consumatori di insulina (HR aggiustato 1,16, IC 95%, 1,09-1,25).

Per l'ictus "niente funziona", i farmaci per il diabete non sono protettivi, ha detto Secnik. Per questo risultato, l'HR aggiustato era 1.04 (IC 95%, 0.85 - 1.27) per la metformina e 0.94 (IC 95%, 0.77-1.16) per l'insulina. Tuttavia, Secnik ha notato che questo risultato è stato aggiustato per i farmaci cardiovascolari, e questa correzione potrebbe aver influenzato i risultati.

Quando i ricercatori hanno esaminato l'IM, l'HR aggiustato per l'insulina era 1,30 (IC 95%, 1,00 - 1,69). In un'analisi della corrispondenza del punteggio di propensione, gli utenti di DPP-4i avevano all'incirca il doppio dell'incidenza di IM (HR 2,50; IC 95% 1,09-5,72). "Avremo sicuramente bisogno di verificare se questa associazione persiste con un numero maggiore di pazienti che usano inibitori di DPP-4 in futuro", ha detto Secnik.

Per l'HF, l'HR aggiustato per l'insulina era 1,25 (IC 95%, 1,03-1,51). Anche se Secnik ha detto che si tratta di una "scoperta interessante", ha osservato che lo studio non ha corretto per la resistenza insulinica sottostante, che insieme all'iperinsulinemia è associata all'HF.

Secnik suggerisce ai medici di effettuare un monitoraggio del glucosio più frequente o continuo, osservando soprattutto i livelli di glucosio notturno, quando introducono insulina in pazienti con demenza, o quando questi pazienti si deteriorano cognitivamente (ad esempio, si spostano da uno stadio lieve a moderato). Raccomanda anche di ridurre il numero di farmaci in questa popolazione di pazienti, se possibile.

I ricercatori hanno anche esaminato i singoli tipi di demenza. Hanno scoperto che né la metformina né l'insulina erano associate ad alcun effetto significativo nei pazienti con MA, ha detto Secnik.

Tuttavia, nei pazienti con demenza vascolare, la metformina era associata a tassi ridotti di mortalità e l'insulina a un aumento dei tassi di mortalità. Nella demenza a patologia mista, la metformina era associata a una mortalità ridotta, ma non vi era alcun effetto sull'insulina.

Buon inizio

Dopo la presentazione, uno dei moderatori, Klaus V. Toyka MD, delDipartimento di Neurologia dell'Università di Würzburg in Germania, ha detto che lo studio è un "buon inizio", ma ha notato che i farmaci anti-diabete come la metformina hanno molti effetti collaterali, specialmente se assunti con altri farmaci. Si chiedeva come questo influisse sui risultati.

Secnik ha detto che lo studio era limitato ai dati del registro. "È molto difficile ottenere una stima molto buona della quantità e della specificità degli effetti collaterali".

Un altro moderatore della sessione, Hanna Cock MD, prof.ssa dell'Università di Londra, e presidente del Comitato educativo dell'EAN, ha chiesto quale sia il probabile meccanismo della riduzione del rischio della metformina. Secnik ha osservato che, poiché questo farmaco probabilmente non supera la barriera emato-encefalica, "non è un effetto sul cervello stesso", ma forse il meccanismo è dovuto alla riduzione degli effetti cerebrovascolari.

Sebbene i ricercatori abbiano corretto i dati per la durata del diabete, potrebbe anche essere che la metformina, una terapia di prima linea, viene usata all'inizio della diagnosi del diabete. "Alcuni degli effetti benefici potrebbero nascondersi dietro a questo", ha detto Secnik

Toyka ha osservato che solo circa la metà dei pazienti con diabete è coerente nel prendere i farmaci, quindi il ruolo dei caregiver diventa più importante quando questi pazienti sviluppano la demenza. Si chiedeva se il registro catturasse la differenza tra pazienti con e senza caregiver. Secnik ha sottolineato che lo studio includeva una variabile di convivenza che potrebbe indicare la presenza di un adulto senza demenza.

Ha anche notato che le informazioni sull'esposizione ai farmaci derivano dalle prescrizioni. "Oltre a misurare i livelli del sangue, non so se potremmo avvicinarci di più a questo".

I ricercatori non avevano abbastanza pazienti che usavano agonisti del peptide-1 di tipo glucagone o inibitori del cotrasportatore di sodio-glucosio per confrontare completamente questi farmaci "più recenti" con farmaci "più vecchi", come l'insulina e la metformina, ha detto Secnik. "Incoraggiamo studi randomizzati per nuovi farmaci diabetici che includano pazienti con demenza, per essere in grado di prescriverli con sicurezza".