Ricerche

Una nuova ricerca suggerisce che alcuni tipi di cellule cerebrali possono essere «mangiatori esigenti», e sembrano preferire una fonte di energia specifica rispetto ad altre. La scoperta ha implicazioni per capire il declino cognitivo visto nell'invecchiamento e nelle malattie degenerative come l’Alzheimer e la sclerosi multipla.

Studiando dei topi, gli investigatori della School of Medicine della Washington University di St. Louis hanno dimostrato che una fonte di energia specifica chiamata NAD è importante nelle cellule responsabili del mantenimento della struttura complessiva del cervello e dell’esecuzione di funzioni cognitive complesse.

La NAD (nicotinamide adenina dinucleotide) è una molecola che raccoglie l’energia dai nutrienti degli alimenti e la converte in una forma che le cellule possono utilizzare. Il lavoro appare in due riviste: nel numero dell'8 maggio di The EMBO Journal, una pubblicazione dell’Organizzazione Europea di Biologia Molecolare, e in un recente numero di The Journal of Neuroscience.

“Siamo interessati a capire come le cellule producono la NAD e quali implicazioni ha questa per la funzione cellulare, in particolare nel contesto dell’invecchiamento e della longevità”, ha detto Shin-Ichiro Imai, MD, PhD, professore di biologia dello sviluppo e di medicina, e autore senior di entrambi i documenti. “Sappiamo, per esempio, che i livelli di NAD diminuiscono con l’età nei tessuti come i muscoli e il grasso. Volevamo scoprire se lo stesso vale nel cervello”. I ricercatori hanno esaminato due tipi di cellule cerebrali: le cellule staminali neurali adulte, responsabili del sostentamento dei neuroni e delle loro cellule di supporto, e i neuroni del prosencefalo, vitali per l’esecuzione di compiti cognitivi complessi.

Nell'EMBO Journal, hanno riferito che i livelli di NAD diminuiscono con l’età nell’ippocampo del topo, una regione vitale del cervello per la cognizione. I ricercatori hanno poi usato tecniche genetiche per scoprire cosa succede se si disattiva la produzione di NAD nelle cellule staminali adulte neurali del cervello di topo. "Le cellule staminali neurali sono metabolicamente molto costose, quindi ci si potrebbe aspettare che siano particolarmente vulnerabili alla perdita di una fonte di energia”, ha detto il primo autore Liana Roberts Stein, PhD, ricercatrice post-dottorato del laboratorio di Imai. “Ci sono altre fonti di energia per le cellule del cervello, come il glucosio, ma nessuno aveva mai controllato da dove viene la NAD di queste cellule”.

Secondo i ricercatori, ci sono quattro vie della sintesi di NAD, e gli scienziati si sono concentrati su una sola. Volevano sapere se questo particolare percorso - obiettivo da molto tempo del laboratorio di Imai - è importante per queste cellule o se gli altri percorsi possono compensare. Il percorso inizia con la vitamina B nicotinamide. Le cellule prendono nicotinamide alimentare e, con la proteina di supporto Nampt, producono la molecola NMN, che poi viene elaborata ulteriormente per produrre NAD.

Quando la Stein ha eliminato la Nampt dalle cellule staminali neurali, hanno avuto luogo diversi cambiamenti significativi: i livelli di NAD sono caduti, e le cellule staminali neurali hanno interrotto la divisione; hanno smesso di rinnovarsi e hanno smesso di creare cellule importanti che isolano gli assoni, i «fili» che portano i segnali elettrici in tutto il cervello. Con meno isolamento, questi segnali rallentano, compromettendo la funzione del cervello.

Imai e la Stein hanno sottolineato le possibili implicazioni terapeutiche di questa scoperta, soprattutto alla luce di ciò che si conosce sul declino cognitivo nell’invecchiamento e di alcune malattie. “Gli scienziati hanno dimostrato che con l’età in realtà non c'è una grande diminuzione della popolazione totale di neuroni”, ha detto Stein. “Ma c'è una sostanziale diminuzione della materia bianca, che è composta principalmente da cellule che funzionano con isolamento dell'assone. Questo percorso potrebbe anche essere rilevante in condizioni che comportano la perdita di cellule che producono questo isolamento, come la sclerosi multipla”.

Imai e la Stein hanno anche scoperto che potevano prevenire la perdita delle cellule staminali neurali mancanti di Nampt, dando ai topi la NMN, la molecola successiva nella catena di eventi che portano alla NAD. “Abbiamo dato ai topi della NMN nella loro acqua potabile per 12 mesi”, ha detto la Stein. “E alla dose più alta, abbiamo visto il recupero del gruppo di cellule staminali neurali nei topi anziani”. Imai considera interessante questa scoperta perché sostiene la possibilità di una futura integrazione di NMN. “Pensiamo che la NMN potrebbe trasmettere un effetto simile nelle persone”, ha detto Imai. “Un futuro studio clinico per la NMN ci dirà se ha una qualche efficacia negli esseri umani”.

Oltre a mantenere popolazioni di cellule staminali e a fornire al cervello tutti i tipi di cellule, i ricercatori hanno dimostrato che la NAD è anche essenziale per il processo di cognizione stesso. Riferendo su Journal of Neuroscience, hanno dimostrato che i neuroni del prosencefalo del topo dipendono fortemente dalle NAD per la normale funzione cognitiva. Invece di eliminare la Nampt nelle cellule staminali, questa volta la Stein l'ha eliminata solo nei neuroni del proencefalo. Tutte le altre cellule erano normali, comprese quelle che producono l'isolamento dell'assone.

Senza la Nampt e il suo prodotto finale (NAD) nei neuroni del proencefalo, il comportamento dei topi cambia drasticamente, secondo gli investigatori. “I topi diventano davvero iperattivi, con un raddoppio dei livelli di attività”, ha detto la Stein. “Mostrano anche una perdita di comportamenti di tipo ansiogeno. Questi topi non sembrano percepire o temere situazioni potenzialmente pericolose e mostrano difetti di memoria piuttosto drastici”.

La Stein sottolinea che questi neuroni sono in una regione del cervello conosciuta per essere particolarmente vulnerabile alle condizioni neurodegenerative dall'Alzheimer all'ictus. “E‘ possibile che la dipendenza di questi neuroni dalla Nampt sia responsabile della loro estrema suscettibilità a queste condizioni”, ha detto. “Sarebbe interessante modellare alcune di queste malattie nei topi e vedere se integrare la NMN dà un qualche beneficio sul comportamento o sulla memoria”.

“Non abbiamo ancora fatto quello studio”, ha aggiunto Imai. “Ma questa è la direzione dove l’intero campo sta andando”.

Fonte:  Julia Evangelou Strait in Washington University in St. Louis  (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:

1. Liana R Stein, Shin‐ichiro Imai. Specific ablation of Nampt in adult neural stem cells recapitulates their functional defects during aging. The EMBO Journal, May 2014 DOI: 10.1002/embj.201386917
2. L. R. Stein, D. F. Wozniak, J. T. Dearborn, S. Kubota, R. S. Apte, Y. Izumi, C. F. Zorumski, S.-i. Imai. Expression of Nampt in Hippocampal and Cortical Excitatory Neurons Is Critical for Cognitive Function. Journal of Neuroscience, 2014; 34 (17): 5800 DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4730-13.2014

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