Ricerche

Manipolando un processo biochimico che è alla base della capacità delle cellule di bruciare energia, i ricercatori del Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) hanno fatto una nuova scoperta che potrebbe portare a una nuova terapia per combattere l'obesità e il diabete.

La loro scoperta, pubblicata il 10 aprile dalla rivista Nature, dimostra che, riducendo la quantità di proteina nicotinamide N-metiltransferasi (NNMT) nel grasso e nel fegato, si riduce drasticamente lo sviluppo dell'obesità e del diabete nei topi.

L'autrice senior Barbara Kahn, MD, Vice Presidente del Dipartimento di Medicina del BIDMC e Professore «George Richards Minot» di Medicina alla Harvard Medical School, spiega: "Questa scoperta ci dà un mezzo di manipolazione metabolica che potrebbe aiutare a velocizzare la produzione di energia e portare alla perdita di peso. I nostri risultati sono particolarmente interessanti perché la tecnologia degli oligonucleotidi antisenso (ASO), che abbiamo usato per inibire il gene NNMT nel nostro studio, è già usata per trattare altre malattie negli esseri umani".

E il co-autore corrispondente Qin Yang, MD, PhD, studioso Klarman nel laboratorio della Kahn al BIDMC e assistente professore di Medicina alla Harvard Medical School, spiega che "il NNMT è un enzima che elabora la vitamina B3 ed è collegato ad alcuni tipi di cancro, così come all'Alzheimer. Ora abbiamo identificato un ruolo completamente nuovo per questo enzima nel tessuto adiposo, che è quello di regolare il metabolismo energetico".

I nuovi risultati dipendono da un meccanismo biochimico noto come «ciclo futile», in cui le reazioni cellulari sono accelerate, generando più energia. "Noi tutti conosciamo persone che possono mangiare apparentemente quello che vogliono e non aumentano di peso", spiega la Kahn. "Questo controllo naturale del peso dipende in parte dal metabolismo cellulare basale: il tasso intrinseco di energia bruciata dal corpo. Un ciclo futile è un modo per accelerare l'utilizzo di energia nelle cellule".

Lo studio

I ricercatori hanno inizialmente confermato che i livelli di NNMT fossero aumentati nei topi obesi e diabetici. "Confrontando i profili genetici di grasso dei topi che erano inclini o protetti dallo sviluppo del diabete, abbiamo scoperto che gli animali che erano inclini a sviluppare il diabete aveva molto NNMT nel grasso e nel fegato", spiega Yang.

Insieme al primo co-autore Daniel Kraus, MD, Kahn e Yang hanno ipotizzato che la riduzione dei livelli di NNMT in questi tessuti avrebbe accelererato una serie di reazioni metaboliche che coinvolgono delle molecole chiamate poliammine, portando così ad un aumento del dispendio energetico, all'aumento della magrezza e alla riduzione del rischio di diabete e delle sue complicanze.

"Le poliammine sono un gruppo di molecole biologiche che si trovano in tutto il corpo, con funzioni fondamentali, tra cui la regolazione della crescita delle cellule", spiega Kraus. "La cosa interessante sulle poliammine è che il loro processo di produzione e degradazione crea un ciclo biochimico in cui viene consumata energia. Questo è un ciclo futile". Il team ha scoperto che l'inibizione del NNMT accelera questo ciclo futile, con il risultato di bruciare più calorie dietetiche per produrre energia, e di incorporare meno calorie nel grasso.

E' importante notare, dice la Kahn, che il team ha usato la tecnologia oligonucleotide antisenso (ASO) per abbattere il gene NNMT. Le ASO sono brevi stringhe molecolari di DNA, che possono essere progettate per impedire la sintesi di proteine specifiche. La Kahn spiega che "quando le ASO sono trasferite in una cellula, possono puntare un gene specifico e sopprimerlo, com'è il caso del NNMT. Poiché le ASO sono già state approvate dalla US Food and Drug Administration [FDA] per il trattamento delle cause genetiche del colesterolo o iperlipidemia, così come per il trattamento di una infezione virale agli occhi, è possibile che i test clinici per testare una terapia ASO anti-obesità negli esseri umani possa facilmente andare avanti".

Più di un terzo della popolazione adulta degli Stati Uniti è attualmente obesa, secondo gli «U.S. Centers for Disease Control and Prevention» (CDC). "L'obesità è un grave carico economico per il nostro sistema sanitario e un importante fattore di rischio per lo sviluppo di insulino-resistenza e diabete", afferma la Kahn. "Anche se la dieta e l'esercizio fisico sono importanti nel controllo del peso,delle terapie anti-obesità potrebbero essere di enorme aiuto, e il NNMT sembra essere un bersaglio promettente per un futuro sviluppo terapeutico. Inoltre, poiché l'obesità è associata ad un aumento dell'incidenza di Alzheimer e alcuni tipi di cancro, altre patologie in cui il NNMT è elevato, un ASO per il NNMT potrebbe potenzialmente  essere utile anche nella gestione di queste altre condizioni devastanti".

Oltre a Kahn, Kraus e Yang, hanno collaborato Dong Kong, Alexander S. Banks, Lin Zhang, Joseph T. Rodgers, Eija Pirinen, Thomas C. Pulinilkunnil, Fengying Gong, Ya-chin Wang, Yana Cen, Anthony A. Sauve , John M. Asara, Odile D. Peroni, Brett P. Monia, Sanjay Bhanot, Leena Alhonen e Pere Puigserver. Questo lavoro è stato finanziato, in parte, dal National Institutes of Health, dalla Fondazione JPB, dalla Fondazione Famiglia Klarman, dalla Deutsche Forschungsgemeinschaft, dall'American Heart Association, dalla Ellison Medical Foundation e dall'Accademia di Finlandia.

Fonte:  Beth Israel Deaconess Medical Center  (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:  Daniel Kraus, Qin Yang, Dong Kong, Alexander S. Banks, Lin Zhang, Joseph T. Rodgers, Eija Pirinen, Thomas C. Pulinilkunnil, Fengying Gong, Ya-chin Wang, Yana Cen, Anthony A. Sauve, John M. Asara, Odile D. Peroni, Brett P. Monia, Sanjay Bhanot, Leena Alhonen, Pere Puigserver, Barbara B. Kahn. Nicotinamide N-methyltransferase knockdown protects against diet-induced obesity. Nature, 2014; 508 (7495): 258 DOI: 10.1038/nature13198

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