Un modo nuovo di sviluppare farmaci per molte malattie

10 December 2013

Un team guidato da un ricercatore della Oregon Health & Science University (OHSU) ha dimostrato nei topi quella che potrebbe essere una nuova tecnica rivoluzionaria per curare una vasta gamma di malattie umane - dalla fibrosi cistica, alla cataratta, all'Alzheimer - che sono causate da molecole proteiche "mal ripiegate".

Le molecole proteiche mal ripiegate, causate da una mutazione genica, sono in grado di mantenere la loro funzione, ma sono indirizzate nel posto sbagliato all'interno della cellula e non possono funzionare normalmente, causando le malattie.

La squadra dell'OHSU ha scoperto un modo per utilizzare delle piccole molecole che entrano nelle cellule, correggono le proteine mal ripiegate e permettono alle proteine di riportarsi al posto previsto e funzionare di nuovo normalmente.

I ricercatori sono stati guidati da P. Michael Conn, Ph.D., che è stato scienziato in scienze riproduttive e neuroscienze all'Oregon National Primate Research Center dell'OHSU e professore di fisiologia e farmacologia, biologia cellulare e dello sviluppo e di Ostetricia e Ginecologia all'OHSU per gli ultimi 19 anni. Questo mese, Conn è passato all'Health Sciences Center della Texas Tech University come vice presidente senior per la ricerca e rettore associato.

Il lavoro del gruppo, pubblicato questa settimana nell'edizione anticipata online di Proceedings of National Academy of Sciences, è il culmine di 13 anni di lavoro su questo metodo di Conn e Jo Ann Janovick, ex socio di ricerca senior all'ONPRC, anch'essa ora al TTUHSC. Hanno contribuito al lavoro Richard R. Behringer, Ph.D., del MD Anderson Cancer Center dell'Università del Texas; M. David Stewart, Ph.D., dell'Università di Houston; e Douglas Stocco, Ph.D., e Pulak Manna, Ph.D., del dipartimento di biochimica / microbiologia del TTUHSC.

Conn e il suo team hanno perfezionato il processo nei topi, curandoli per una forma di malattia che impedisce ai maschi di generare prole. Una malattia identica si verifica negli esseri umani e Conn ritiene che lo stesso concetto può funzionare per curare la malattia umana. "L'opportunità che abbiamo qui è enorme", ha detto Conn, "perché tante malattie umane sono causate da proteine mal ripiegate. La capacità di questi farmaci (chiamati "farmacoperoni") di recuperare le proteine mal ripiegate e farle ritornare alla normalità potrebbe un giorno essere la cura per una serie di malattie. I farmaci che agiscono regolando il traffico delle molecole all'interno delle cellule costituiscono un modo completamente nuovo di pensare il trattamento delle malattie".

Le proteine devono piegarsi in forme tridimensionali in modo preciso per fare il loro lavoro all'interno delle cellule umane. Prima delle recenti scoperte sulle proteine mal ripiegate, gli scienziati credevano che le proteine che erano inattive erano intrinsecamente non funzionali. Ma il lavoro di Conn e di altri ha rivelato che, quando le proteine sono mal ripiegate, "il sistema di controllo di qualità" della cellula le manda fuori strada all'interno della cellula e smettono di funzionare solo a causa di quell'instradamento errato. I farmacoperoni (=chaperoni, ciceroni farmacologici) possono riparare le proteine mal ripiegate e quindi renderle di nuovo funzionali.

Negli ultimi anni gli scienziati hanno osservato questo processo nelle cellule al microscopio, mentre il gruppo di Conn ha realizzato per la prima volta questo processo in un animale da laboratorio vivente. "Questi risultati mostrano quanto sono preziosi gli animali da laboratorio per individuare nuovi trattamenti per le malattie umane", ha detto Conn. "Ci aspettiamo che questi studi cambino il modo in cui le aziende farmaceutiche cercano i farmaci, in quanto le procedure di screening attuali perdono molti farmaci farmacoperoni utili".

L'accumulo di proteine mal ripiegate causa un grande numero di malattie; tra queste ci sono quelle neurodegenerative come l'Alzheimer, il Parkinson e l'Huntington. Altre malattie includono alcuni tipi di diabete, la cataratta ereditaria e la fibrosi cistica. Conn ha detto che seguiranno studi clinici per verificare se la stessa tecnica può funzionare negli esseri umani. La ricerca è stata finanziata dal National Institutes of Health, dal Ben F. Love Endowment, dall'American Heart Association, dal Texas Heart Institute e dalla Fondazione Robert A. Welch.

Fonte: Oregon Health & Science University.

Riferimenti: Jo Ann Janovick, M. David Stewart, Darla Jacob, L. D. Martin, Jian Min Deng, C. Allison Stewart, Ying Wang, Anda Cornea, Lakshmi Chavali, Suhujey Lopez, Shoukhrat Mitalipov, Eunju Kang, Hyo-Sang Lee, Pulak R. Manna, Douglas M. Stocco, Richard R. Behringer, and P. Michael Conn. Restoration of testis function in hypogonadotropic hypogonadal mice harboring a misfolded GnRHR mutant by pharmacoperone drug therapy. PNAS, December 9, 2013 DOI: 10.1073/pnas.1315194110

Pubblicato in ohsu.edu (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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