Ripristinare il livello di dopamina attraverso la proteina PC7

05 December 2013

Un team di ricercatori dell'IRCM di Montréal, guidato dal Dr. Nabil G. Seidah, in collaborazione con il team del Dott. William C. Wetsel della Duke University negli Stati Uniti, ha scoperto che la proteina PC7 ha un ruolo cruciale nel cervello, danneggiando alcuni tipi di prestazioni cognitive come l'ansia, l'apprendimento e la memoria emotiva.

I risultati, pubblicati nelle riviste scientifiche Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) e Nature, potrebbero avere un impatto significativo sulla regolazione del comportamento relativo a vari disturbi neurologici.

Gli scienziati hanno scoperto che il PC7, il settimo membro della famiglia delle pro-proteine convertasi, responsabile della conversione delle proteine inattive al loro stato attivo, svolge un ruolo critico in aree specifiche del cervello come l'ippocampo e l'amigdala, che sono importanti per la memoria e le reazioni emotive e sono coinvolte nelle risposte d'ansia.

"Abbiamo scoperto in questo laboratorio la famiglia di proproteine convertasi e, fin dal 1996, abbiamo studiato attentamente il suo componente più antico, la PC7", dice il Dott. Seidah, direttore dell'unità di ricerca in neuroendocrinologia biochimica dell'IRCM. "Inizialmente non abbiamo trovato nessuna anormalità visibile nei topi privi di questa proteina. Poi, dopo quattro anni di ricerca, abbiamo scoperto che questi topi mutilati avevano perso completamente ogni ansia, compresa la reazione istintiva che si verifica in risposta a una minaccia per la sopravvivenza".

I risultati dei vari test comportamentali nei topi privi di PC7 hanno rivelato che, mentre la memoria spaziale rimane intatta, i ricordi episodici ed emotivi sono gravemente compromessi. La memoria episodica, il ricordo di eventi o esperienze passate, può innescare un cambiamento nel comportamento come conseguenza di un evento.

"Abbiamo esaminato la memoria episodica con dei test come la trasmissione sociale delle preferenze sul cibo (STFP)", spiega il Dott. Wetsel, Professore Associato del Duke Institute for Brain Sciences e primo autore dello studio. "Per monitorare la STFP, un topo dimostratore è stato riportato nella sua gabbia, dopo aver avuto una dieta aromatizzata, per interagire con i suoi compagni. Abbiamo poi testato cosa preferiscono questi compagni tra il dimostratore e una dieta con un nuovo gusto. I topi privi di PC7 non sembrano preferire la dieta del dimostratore, un indice significativo di una ridotta capacità di rilevare e ricordare gli stimoli olfattivi nel fiato e nei baffi del dimostratore, durante l'interazione sociale nella gabbia".

L'articolo pubblicato su PNAS dimostra che i topi privi di PC7 avevano anche livelli più bassi di una proteina chiamata BDNF, una neurotrofina composta di proteine che regolano lo sviluppo, la funzione e la sopravvivenza dei neuroni. La BDNF è attiva nell'ippocampo e nell'amigdala, ed è importante per la memoria emotiva e lungo termine, così come per l'apprendimento e il pensiero superiore. "I livelli ridotti di BDNF attivo spiegano in parte perché i topi evidenziano deterioramento dell'apprendimento e della memoria", dice il Dott. Seidah. "Inoltre abbiamo scoperto che il trattamento dei topi con DHF, una sostanza chimica che si lega ai recettori della BDNF, aumenta il livello di BDNF e normalizza il comportamento", aggiunge il dottor Wetsel.

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I risultati di un secondo studio, pubblicato su Nature, dimostrano che la mancanza di PC7 si traduce anche in un eccesso di dopamina nel cervello. La dopamina ha un ruolo importante nella motivazione, nella cognizione e nella ricompensa, e il sistema della dopamina è associato a diverse condizioni neurologiche e psichiatriche.

In questo studio, Jérémy Besnard, bioinformatico dell'Università di Dundee nel Regno Unito, ha trasformato la struttura di farmaci esistenti, la cui sicurezza è già dimostrata, per essere usati nel trattamento di nuove malattie. Ha testato questo nuovo approccio modificando un farmaco usato contro l'Alzheimer, per bloccare l'azione della dopamina nel cervello. "Abbiamo testato gli effetti di questo nuovo farmaco su topi privi di PC7, e abbiamo scoperto che riesce a ridurre il livello di dopamina, dimostrando che la mancanza di PC7 in effetti si traduce in un eccesso di dopamina nel cervello", dice il Dott. Seidah.

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"Presi nell'insieme, questi risultati indicano che l'eliminazione della PC7 nei topi potrebbe avere notevoli ripercussioni su certi tipi di prestazioni cognitive", conclude il Dott. Seidah. "Crediamo che un farmaco anti-PC7 potrebbe aumentare i livelli di dopamina e di BDNF nel cervello, normalizzando così il comportamento. Questa scoperta potrebbe essere molto significativa per una serie di condizioni legate all'ansia e ai traumi, come il disturbo bipolare e il disturbo da stress post-traumatico".

I progetti di ricerca del IRCM sono stati finanziati dal Canadian Institutes of Health Research (CIHR) e dal Canada Research Chair Program. Lo studio su PNAS è stato condotto in collaborazione con il team del Dott. Wetsel negli Stati Uniti, il team del Dott. Seidah al IRCM (che comprende Annik Prat e Johann Guillemot), e dal Dr. Daniel B. Constam in Svizzera.

Fonte: Institut de recherches cliniques de Montreal.

Riferimenti:
(1) W. C. Wetsel, R. M. Rodriguiz, J. Guillemot, E. Rousselet, R. Essalmani, I. H. Kim, J. C. Bryant, J. Marcinkiewicz, R. Desjardins, R. Day, D. B. Constam, A. Prat, N. G. Seidah. Disruption of the expression of the proprotein convertase PC7 reduces BDNF production and affects learning and memory in mice. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013; 110 (43): 17362 DOI: 10.1073/pnas.1314698110

(2) Jérémy Besnard, Gian Filippo Ruda, Vincent Setola, Keren Abecassis, Ramona M. Rodriguiz, Xi-Ping Huang, Suzanne Norval, Maria F. Sassano, Antony I. Shin, Lauren A. Webster, Frederick R. C. Simeons, Laste Stojanovski, Annik Prat, Nabil G. Seidah, Daniel B. Constam, G. Richard Bickerton, Kevin D. Read, William C. Wetsel, Ian H. Gilbert, Bryan L. Roth, Andrew L. Hopkins. Automated design of ligands to polypharmacological profiles. Nature, 2012; 492 (7428): 215 DOI: 10.1038/nature11691

Pubblicato in ircm.qc.ca (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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