Interessante meccanismo che può innescare il declino mentale: vale anche per l’Alzheimer?

29 September 2013

Almeno il 30 per cento dei pazienti nelle unità di terapia intensiva (UTI) subiscono una qualche forma di disfunzione mentale riflessa nell’ansia, nella depressione, e soprattutto nel delirio.

Nei pazienti in terapia intensiva ventilati meccanicamente, l'incidenza del delirio è particolarmente elevata, circa l’80 per cento, e può dipendere in parte dal danno nell'ippocampo, ma finora non si conosceva come e quanto la ventilazione aumenti il rischio di danneggiamento e compromissione mentale.

Ora un nuovo studio pubblicato sull'American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine da ricercatori dell'Università di Oviedo in Spagna, dell’Ospedale St. Michael di Toronto in Canada, e della Scuola Perelman di Medicina della Pennsylvania University, ha scoperto un meccanismo molecolare che può spiegare la connessione tra ventilazione meccanica e danno ippocampale nei pazienti in terapia intensiva.

I ricercatori, tra cui Adrian González-López, dottorato di ricerca nel laboratorio di Guillermo M. Albaiceta, MD, PhD all'Università di Oviedo, e del co-autore Konrad Talbot, PhD, professore assistente di ricerca in Neurobiologia al Dipartimento di Psichiatria della Penn Medicine, hanno iniziato studiando l'ippocampo in topi di controllo e in topi con pressione di ventilazione meccanica bassa o alta per 90 minuti. Rispetto ai controlli, quelli che avevano pressione di ventilazione bassa o alta avevano evidenze di morte neuronale nell'ippocampo, come risultato di un programma di suicidio cellulare chiamato apoptosi.

Cercando la causa molecolare dell’apoptosi indotta da ventilazione, il team ha scoperto che un noto scatenante dell’apoptosi era stato indotto nell'ippocampo degli animali ventilati. Questo scatenante è la soppressione di una molecola indotta dalla dopamina, nota come Akt, che di norma agisce per prevenire l'apoptosi neuronale. La soppressione dell’Akt era particolarmente evidente nell'ippocampo dei topi ventilati ed è stata associata ad uno stato iperdopaminergico (aumento del livello di dopamina) in quella zona del cervello. I topi ventilati avevano un’elevata espressione genica della tirosina idrossilasi, che è cruciale nella sintesi della dopamina. L'incremento conseguente della dopamina aumenta la forza di attivazione del recettore della dopamina nell'ippocampo.

Gli investigatori hanno ipotizzato che l'apoptosi indotta da ventilazione nell'ippocampo, viene almeno parzialmente mediata dall’elevata attivazione dei recettori della dopamina in quella zona del cervello. Ciò è stato confermato dalla dimostrazione che il pre-trattamento dei topi con bloccanti del recettore della dopamina di tipo 2 (D2), iniettati nei ventricoli del cervello, riduce significativamente l'apoptosi indotta da ventilazione nell'ippocampo.

Gli esperimenti sui topi ai quali è stato reciso il nervo vago cranico, che collega i polmoni al cervello, hanno risposto alla domanda di come la ventilazione meccanica riesce a influenzare l'ippocampo. In questi topi, la ventilazione meccanica non ha avuto in pratica alcun effetto sul livello di enzima che sintetizza la dopamina o sull’apoptosi nell'ippocampo.

I ricercatori hanno poi studiato le conseguenze della ventilazione e di una dopamina ippocampale elevata sulla dysbindin-1 (una proteina nota per influenzare i livelli dei recettori D2 della dopamina sulla superficie cellulare), sulla cognizione, e forse sul rischio di psicosi. La ventilazione ad alta pressione nei topi ha causato un aumento dell'espressione genica di dysbindin-1C, e in seguito, sui livelli proteici di dysbindin-1C. La dopamina da sola ha avuto effetti simili sulla dysbindin-1C in fettine di ippocampo, effetti che sono stati inibiti dai bloccanti del recettore D2.

Poiché la dysbindin-1 può abbassare i recettori D2 della superficie cellulare e proteggere dall'apoptosi, gli autori ipotizzano che l'aumento dell'espressione della dysbindin-1C nei topi ventilati può riflettere le risposte compensatorie dell’apoptosi ippocampale indotta da ventilazione. Tale possibilità si applica ai casi in terapia intensiva, viste le conclusioni supplementari degli autori che la dysbindin-1 totale è maggiore nei neuroni dell'ippocampo degli esseri umani ventilati rispetto ai non-ventilati che sono morti in terapia intensiva.

I risultati potrebbero portare a nuovi usi terapeutici di farmaci già disponibili e a bersagli per nuovi farmaci che attivano un percorso molecolare che media gli effetti negativi della ventilazione in terapia intensiva sulla funzione del cervello. "I risultati dimostrano l'esistenza di un meccanismo patogenetico di apoptosi ippocampale indotto dall’elasticità del polmone, che potrebbe spiegare lo sviluppo di disturbi neurocomportamentali nei pazienti esposti a ventilazione meccanica", scrivono gli autori. Uno dei coautori, il Dr. Talbot, aggiunge: "Lo studio indica la necessità di rivalutare l'uso di antagonisti dei recettori D2 nel ridurre al minimo gli effetti cognitivi negativi della ventilazione meccanica nei pazienti in terapia intensiva e di valutare la possibilità innovativa che l’elevazione nell'espressione della dysbindin-1C possa anche ridurre tali effetti".

L'autore corrispondente, il Dott. Albaiceta, ha offerto uno sguardo alla futura ricerca su questo argomento: "Ora che abbiamo stabilito il modello di topo, stiamo cercando principalmente approcci terapeutici volti ad evitare l'attivazione vagale causata dalla ventilazione meccanica, consentendo di evitare gli effetti deleteri osservati nell'ippocampo", ha detto. "Siamo anche interessati a studiare il rapporto tra i diversi polimorfismi genici descritti della dysbindin, dell’Akt, e del recettore della dopamina di tipo 2 rispetto all'incidenza dei disturbi neurologici nei pazienti in ventilazione nelle unità di terapia intensiva. Ciò potrebbe aiutarci a identificare i soggetti a rischio per cui potrebbe essere efficace un trattamento preventivo".

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Nota: Il meccanismo individuato dagli autori, che porta alla morte neuronale nell’ippocampo, potrebbe far considerare la dopamina (come marcatore della presenza/assenza di stimoli di motivazione e ricompensa) uno dei passi mancanti nel percorso morale-mentale-fisico del processo di malattia sottostante l’Alzheimer. E spiegare il supposto beneficio che, secondo alcune fonti, può dare uno stupefacente come la marijuana nel trattamento della malattia.

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Fonte: Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania.

Riferimenti: Adrián González-López, Inés López-Alonso, Alina Aguirre, Laura Amado-Rodríguez, Estefanía Batalla-Solís, Aurora Astudillo, Cristina Tomás-Zapico, Antonio Fueyo, Claudia C. dos Santos, Konrad Talbot, Guillermo M. Albaiceta. Mechanical Ventilation Triggers Hippocampal Apoptosis by Vagal and Dopaminergic Pathways. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2013; 188 (6): 693 DOI: 10.1164/rccm.201304-0691OC

Pubblicato in Science Daily (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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