Identificate proteine collegate ad afflizioni di tipo Alzheimer

12 August 2013

Un team di neuroscienziati guidato da Eric Klann (foto) ha individuato una modifica a una proteina nei topi di laboratorio legata a condizioni di tipo Alzheimer.

I risultati dello studio, che appaiono sulla rivista Nature Neuroscience, indicano anche un potenziale intervento terapeutico per alleviare i disturbi legati alla memoria.

La ricerca è centrata sul fattore 2 alfa di iniziazione eucariotica (eIF2alpha) e sui due enzimi che lo modificano con un gruppo fosfato; questo tipo di modifica è chiamata fosforilazione. La fosforilazione dell'eIF2alpha, che diminuisce la sintesi proteica, è stata precedentemente trovata in quantità elevata sia negli esseri umani con diagnosi di Alzheimer che nei topi modello di Alzheimer (AD).

"Questi risultati implicano una regolazione impropria di questa proteina nelle afflizioni di tipo Alzheimer e offrono nuovi percorsi per lo sviluppo di rimedi per affrontare la malattia", ha detto Eric Klann, professore del Center for Neural Science della New York University e autore senior dello studio, al quale hanno collaborato anche Douglas Cavener, professore di biologia della Pennsylvania State University; Clarisse Borbone, Evelina Gatti, e Philippe Pierre della Université de la Méditerranée di Marsiglia in Francia; e i ricercatori Tao Ma, Mimi A. Trinh, e Alyse J. Wexler della NYU.

Si sa da decenni che l'innesco di nuove sintesi proteiche è vitale per la formazione di ricordi a lungo termine, nonché per una plasticità sinaptica duratura (la capacità dei neuroni di modificare la forza complessiva delle loro connessioni con altri neuroni). Si ritiene in modo largamente condiviso che l'apprendimento e la memoria derivino da cambiamenti nella forza sinaptica.

Negli ultimi anni, i ricercatori hanno scoperto che sia gli esseri umani con Alzheimer, che i modelli di topi di AD hanno livelli relativamente alti di fosforilazione dell'eIF2alpha. Ma era rimasto finora sconosciuto il rapporto tra questa caratteristica e le condizioni di tipo AD. Klann ed i suoi colleghi hanno ipotizzato che livelli anormalmente elevati di fosforilazione dell'eIF2alpha potrebbero diventare dannosi, perché alla fine fanno diminuire la sintesi proteica, minando in tal modo la capacità di formare ricordi a lungo termine.

Per esplorare questa questione, i ricercatori hanno esaminato l'impatto neurologico di due enzimi che fosforilano l'eIF2alpha, le chinasi chiamate PERK e GCN2, in differenti popolazioni di topi modello di AD, con una espressione di mutazioni genetiche simili a quelle di cui sono portatori gli esseri umani con AD. Queste [popolazioni] erano: modello di topi di AD; topi modello di AD senza PERK e topi modello di AD senza GCN2. In particolare, hanno osservato la fosforilazione dell'eIF2alpha e la regolazione della sintesi proteica nella regione dell'ippocampo dei topi, la parte del cervello responsabile del recupero di vecchi ricordi e della codifica di quelli nuovi.

Hanno poi confrontato questi livelli con quelli post-mortem di pazienti umani con AD. Qui, hanno trovato livelli maggiori di eIF2alpha fosforilata nell'ippocampo sia dei pazienti di AD che dei modelli di topi di AD. Inoltre, in combinazione con questi risultati, hanno trovato una minore sintesi proteica, necessaria per il potenziamento a lungo termine (una forma di plasticità sinaptica duratura) e per la memoria a lungo termine.

Per testare i potenziali rimedi, i ricercatori hanno esaminato la fosforilazione dell'eIF2alpha in topi privi di Perk, ipotizzando che la rimozione di questa chinasi avrebbe fatto tornare la sintesi delle proteine ai livelli normali. Come previsto, i topi privi di PERK avevano livelli di eIF2alpha fosforilata e sintesi proteica simili a quelli dei topi normali.

Hanno poi condotto test di memoria spaziale per cui i topi dovevano muoversi in una serie di labirinti. Qui, i topi modello di AD privi di PERK sono riusciti a girare con successo nei labirinti al ritmo tipico dei topi normali. Per contro, gli altri modelli di topi di AD hanno avuto risultati significativamente peggiori nello svolgimento di questi compiti. I ricercatori hanno replicato queste procedure sul modello di topi di AD privi di GCN2. I risultati qui sono stati in linea con quelli dei topi modello di AD privi di Perk, dimostrando che la rimozione di entrambe le chinasi diminuisce i deficit di memoria associati all'Alzheimer.

La ricerca è stata finanziata dal National Institutes of Health e dalla Alzheimer's Association.

Fonte: New York University, via Newswise.

Riferimento: Tao Ma, Mimi A Trinh, Alyse J Wexler, Clarisse Bourbon, Evelina Gatti, Philippe Pierre, Douglas R Cavener, Eric Klann. Suppression of eIF2α kinases alleviates Alzheimer's disease–related plasticity and memory deficits. Nature Neuroscience, 2013; DOI: 10.1038/nn.3486

Pubblicato in Science Daily (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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