C'è un nesso tra ritmi circadiani e invecchiamento

21 June 2013

I modelli di sonno e sveglia delle persone sono in gran parte disciplinati da un orologio interno che corrisponde molto da vicino al ciclo di 24 ore di luce e di oscurità. Questo orologio circadiano controlla anche altre funzioni del corpo, come il metabolismo e la regolazione della temperatura.

Studi su animali hanno scoperto che, quando il ritmo è alterato, possono sorgere problemi di salute, che comprendono l'obesità e i disturbi metabolici come il diabete. Anche studi su persone che lavorano in turni di notte hanno rivelato un aumento della suscettibilità al diabete.

Un nuovo studio del MIT dimostra che un gene chiamato SIRT1, che in precedenza aveva dimostrato la capacità di proteggere dalle malattie dell'invecchiamento, ha un ruolo chiave nel controllo di questi ritmi circadiani. I ricercatori hanno scoperto che la funzione circadiana decade con l'invecchiamento nei topi normali, e che l'aumento di SIRT1 nel cervello potrebbe impedire questo decadimento. Al contrario, la perdita di funzione del SIRT1 altera il controllo circadiano nei topi giovani, imitando ciò che accade nel normale invecchiamento.

Dal momento che si è scoperto che la proteina SIRT1 stessa diminuisce con l'invecchiamento nei topi normali, i risultati suggeriscono che i farmaci che aumentano l'attività di SIRT1 negli esseri umani potrebbero avere benefici diffusi per la salute, dice Leonard Guarente, professore Novartis di Biologia al MIT e autore di un documento che descrive i risultati nel numero del 20 Giugno di Cell. "Se riuscissimo a mantenere il SIRT1 più attivo possibile, quando invecchiamo, allora potremmo ritardare l'invecchiamento nell'orologio centrale del cervello, e ne deriverebbero benefici per la salute", dice Guarente.

Restare nei tempi

Nell'uomo e negli animali, i modelli circadiani seguono un ciclo di circa 24 ore, diretto dal centro di controllo circadiano del cervello, chiamato nucleo soprachiasmatico (SCN), situato nell'ipotalamo. "Quasi tutto ciò che avviene fisiologicamente è in realtà disposto lungo il ciclo circadiano", dice Guarente. "Sta emergendo ora l'idea che mantenere il ciclo circadiano è molto importante per restare sani e, se si rompe, c'è una penale da pagare nella salute e forse nell'invecchiamento".

L'anno scorso, Guarente ha scoperto che un periodo circadiano robusto si correla a una vita più lunga nei topi. Ciò lo ha indotto a chiedersi che ruolo abbia in questo fenomeno il SIRT1, che ha dimostrato di prolungare la durata della vita in molti animali. Il SIRT1, che Guarente ha per primo collegato all'invecchiamento più di 15 anni fa, è il principale regolatore della risposta cellulare allo stress, coordinando una serie di reti di ormoni, proteine e geni per aiutare a mantenere le cellule vive e sane.

Per studiare il ruolo del SIRT1 nel controllo circadiano, Guarente ed i suoi colleghi hanno creato topi geneticamente modificati che producono diverse quantità di SIRT1 nel cervello. Un gruppo di topi aveva quantità normali di SIRT1, un altro non ne aveva, e due gruppi avevano una quantità rispettivamente del doppio e 10 volte di più di SIRT1 del normale. I topi privi di SIRT1 avevano cicli circadiani leggermente più lunghi (23,9 ore) dei topi normali (23,6 ore), e i topi con un SIRT1 10 volte maggiore avevano cicli più brevi (23,1 ore).

Nei topi con livelli normali di SIRT1, i ricercatori hanno confermato i risultati precedenti che, quando il ciclo luce / buio di 12 ore viene interrotto, i topi più giovani riaggiustano il loro ciclo circadiano molto più facilmente di quelli anziani. Tuttavia, essi hanno mostrato per la prima volta che i topi con maggiore SIRT1 non soffrono lo stesso declino nel controllo circadiano quando invecchiano. I ricercatori hanno anche scoperto che il SIRT1 esercita tale controllo regolando i geni BMAL e CLOCK, i due principali custodi dell'orologio circadiano centrale.

Migliorare la funzione circadiana

Un crescente corpo di evidenza suggerisce che essere in grado di rispondere alle grandi o piccole interruzioni del ciclo luce / buio è importante per mantenere sana la funzione metabolica, secondo Guarente. "Essenzialmente sperimentiamo un mini jet lag ogni giorno, perché il ciclo di luce cambia continuamente. La cosa fondamentale per noi è essere in grado di adattarci a questi scossoni senza problemi", dice Guarente."Molti studi sui topi dicono che, mentre quelli giovani vanno perfettamente bene, sono queli vecchi ad avere problemi. Quindi ciò potrebbe essere vero anche per l'uomo".

Se fosse così, potrebbe essere possibile trattare o prevenire le malattie dell'invecchiamento, migliorando la funzione circadiana, sia portando attivatori SIRT1 al cervello che sviluppando farmaci che migliorano un'altra parte del sistema di controllo circadiano, ipotizza Guarente. "Penso che dovremmo guardare ogni aspetto della macchina dell'orologio circadiano nel cervello, ed ogni intervento in grado di mantenere la macchina con l'invecchiamento dovrebbe andare bene", dice. "Un punto di partenza potrebbe essere il SIRT1, perché abbiamo dimostrato nei topi che la manutenzione genetica del SIRT1 aiuta a mantenere la funzione circadiana".

Alcuni attivatori SIRT1 vengono ora testati contro il diabete, l'infiammazione e altre malattie, ma non sono progettati per attraversare la barriera emato-encefalica e probabilmente non saranno in grado di raggiungere il SCN. Tuttavia, Guarente crede che potrebbe essere possibile progettare attivatori SIRT1 che possono entrare nel cervello.

Roman Kondratov, professore associato di biologia alla Cleveland State University, dice che lo studio solleva diverse questioni interessanti sul potenziale di ritardare o invertire i cambiamenti legati all'età nel cervello attraverso il ringiovanimento dell'orologio circadiano, migliorando il SIRT1. "L'importanza di questo studio è che ha sia applicazioni di base che potenzialmente traslazionali, tenendo conto del fatto che i modulatori farmacologici del SIRT1 sono attualmente in fase di studio attivo", dice Kondratov.

I ricercatori nel laboratorio di Guarente stanno ora indagando il rapporto tra salute, funzione circadiana e dieta. Essi sospettano che le diete ricche di grassi potrebbero guastare l'orologio circadiano, danno che potrebbe essere contrastato da una maggiore attivazione di SIRT1.

La ricerca è stata finanziata dal National Institutes of Health e dalla Fondazione Glenn per la ricerca medica.

Fonte: Massachusetts Institute of Technology. Articolo originale scritto da Anne Trafton.

Riferimento: Hung-Chun Chang, Leonard Guarente. SIRT1 Mediates Central Circadian Control in the SCN by a Mechanism that Decays with Aging. Cell, 2013; 153 (7): 1448 DOI: 10.1016/j.cell.2013.05.027

Pubblicato in Science Daily (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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