Ricercatori della UCSF di San Francisco, studiando come le cellule rispondono allo stress biologico, hanno scoperto una piccola molecola di tipo farmacologico che potenzia la memoria dei topi nei quali viene iniettata.
Lo stesso percorso biochimico sul quale agisce la molecola un giorno potrebbe essere l'obiettivo per migliorare la memoria degli esseri umani, secondo l'autore senior dello studio, Peter Walter, PhD, professore di biochimica e biofisica dell'UCSF e ricercatore Howard Hughes.
La scoperta della molecola ed i risultati dei successivi test di memoria nei topi sono stati pubblicati il 28 maggio 2013 in eLife, una rivista scientifica ad accesso libero. In un test di memoria incluso nello studio, i topi normali sono stati in grado di ri-localizzare una piattaforma sommersa circa tre volte più velocemente dopo aver ricevuto iniezioni della potente sostanza chimica, rispetto ai topi che avevano avuto finte iniezioni. I topi che hanno ricevuto la sostanza chimica ricordano meglio anche gli indizi associati a stimoli spiacevoli, il tipo di condizionamento alla paura che potrebbe aiutare un topo ad evitare di essere una preda.
In particolare i risultati suggeriscono che, nonostante quella che sembrerebbe essere l'importanza di avere i migliori meccanismi biochimici per massimizzare la potenza della memoria, non sembra che l'evoluzione li abbia forniti, ha detto Walter. "Sembra che il processo evolutivo non abbia ottimizzato il consolidamento della memoria; altrimenti non credo che avremmo potuto migliorarla nella misura in cui l'abbiamo fatto nel nostro studio con normali topi sani", ha detto Walter.
La sostanza chimica per stimolare la memoria è stata individuata fra i 100.000 prodotti chimici esaminati allo Small Molecule Discovery Center dell'UCSF per il loro potenziale di perturbare un percorso biochimico protettivo all'interno delle cellule, che si attiva quando le cellule non sono in grado di tenere il passo con la piegatura delle proteine nelle forme richieste. Tuttavia Carmela Sidrauski, PhD, borsista postdottorato dell'UCSF, ha scoperto che la sostanza chimica agisce all'interno della cellula al di là del percorso biochimico che attiva la risposta della proteina non piegata, per avere un impatto più generale su ciò che è nota come risposta integrata allo stress. In questa risposta, diversi percorsi biochimici convergono su un unico perno molecolare, una proteina chiamata eIF2 alfa.
Gli scienziati sanno che, negli organismi con varie complessità, dal lievito agli esseri umani, diversi tipi di stress cellulare (cumulo di proteine non piegate, raggi UV che danneggiano il DNA, carenza di aminoacidi - i mattoni che compongono le proteine - infezione virale, carenza di ferro) inducono diversi enzimi ad agire a valle per spegnere l'eIF2 alfa. "Tra le altre cose, la disattivazione dell'eIF2 alfa è un freno al consolidamento della memoria", spiega Walter, forse una conseguenza evolutiva di una cellula o di un organismo che diventa più capace di adattarsi in un altro modo.
La disattivazione dell'eIF2 alfa riduce la produzione della maggior parte delle proteine, alcune delle quali possono essere necessarie per la formazione della memoria, ha detto Walter. Ma la disattivazione dell'eIF2 alfa incrementa anche la produzione di alcune proteine chiave che aiutano le cellule a far fronte allo stress. Il co-autore dello studio Nahum Sonenberg, PhD, della McGill University, in precedenza aveva legato memoria e eIF2 alfa in studi di genetica sui topi, e il suo gruppo di laboratorio ha inoltre eseguito le prove di memoria per lo studio corrente.
La sostanza chimica identificata dai ricercatori UCSF è chiamata ISRIB, che sta per inibitore integrato della risposta allo stress. L'ISRIB contrasta gli effetti della disattivazione dell'eIF2 alfa all'interno delle cellule, secondo quanto hanno scoperto i ricercatori. "L'ISRIB mostra buone proprietà farmacocinetiche [il modo in cui un farmaco viene assorbito, distribuito ed eliminato], attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica, e non presenta nessuna tossicità evidente nei topi, fatto che lo rende molto utile per gli studi in topi", ha detto Walter. Queste proprietà indicano anche che l'ISRIB potrebbe essere un buon punto di partenza per lo sviluppo di farmaci per gli umani, secondo Walter.
Walter ha detto che sta cercando scienziati con i quali collaborare in nuovi studi su cognizione e memoria in modelli di topo di malattie neurodegenerative e di invecchiamento, utilizzando l'ISRIB o molecole correlate. Inoltre le sostanze chimiche come l'ISRIB potrebbero avere un ruolo nella lotta contro i tumori, che approfittano delle risposte allo stress per alimentare la propria crescita, ha detto Walter. Walter già sta esaminando il modo per manipolare la risposta della proteina non piegata per inibire la crescita del tumore, sulla base delle sue precedenti scoperte.
A un livello più di base, Walter ha detto che lui e altri scienziati possono ora utilizzare l'ISRIB per conoscere meglio il ruolo della risposta alla proteina non piegata e la risposta integrata allo stress nelle malattie e nella fisiologia normale.
Lo studio è stato finanziato dalllo Howard Hughes Medical Institute.
Fonte: University of California, San Francisco (UCSF), via Newswise.
Riferimento: C. Sidrauski, D. Acosta-Alvear, A. Khoutorsky, P. Vedantham, B. R. Hearn, H. Li, K. Gamache, C. M. Gallagher, K. K.-H. Ang, C. Wilson, V. Okreglak, A. Ashkenazi, B. Hann, K. Nader, M. R. Arkin, A. R. Renslo, N. Sonenberg, P. Walter. Pharmacological brake-release of mRNA translation enhances cognitive memory. eLife, 2013; 2 (0): e00498 DOI: 10.7554/eLife.00498#sthash.ev68BZ7D.dpuf
Pubblicato in Science Daily (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.
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